丙種球蛋白聯(lián)合短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法對(duì)重癥肌無(wú)力的療效研究

范海青，張睿，韓海燕，于曉娟

重癥肌無(wú)力患者的神經(jīng)肌肉接頭部位會(huì)出現(xiàn)病理改變，神經(jīng)肌肉接頭部位的突觸間隙會(huì)明顯增寬，突觸后膜皺褶的數(shù)量減少以及顏色變淺，經(jīng)免疫電鏡檢查發(fā)現(xiàn)突觸后膜已崩解，乙酰膽堿受體顯著減少，且見免疫球蛋白-補(bǔ)體-乙酰膽堿受體結(jié)合的免疫復(fù)合物發(fā)生沉積等[1,2]。大劑量糖皮質(zhì)激素有顯著的免疫抑制效果，是治療重癥肌無(wú)力的主要藥物，但可能會(huì)引發(fā)呼吸肌癱瘓而危及患者的生命[3]。丙種球蛋白是治療丙種球蛋白缺乏癥及免疫缺陷病的一種免疫療法，可把免疫球蛋白所包含的大量抗體輸送至患者體內(nèi)，發(fā)揮免疫保護(hù)作用。但是臨床上尚未見將丙種球蛋白與短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法聯(lián)合使用的研究，本研究創(chuàng)新性地將二者聯(lián)用，分析其對(duì)重癥肌無(wú)力的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年12 月 至2018 年12 月 我院收治的重癥肌無(wú)力患者60 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合重癥肌無(wú)力診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，初診初治，單纖維肌電圖呈陽(yáng)性，新斯的明試驗(yàn)呈陽(yáng)性，橫紋肌易無(wú)力和疲勞，采取膽堿酯酶抑制劑治療或休息后有所改善，均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：8周內(nèi)施行血液凈化治療；重癥肌無(wú)力危象。用抽簽法隨機(jī)分為兩組：①對(duì)照組30例，男16 例，女14 例；年齡18～47 歲，平均（34.18±5.26）歲；病程2～20 年，平均（8.42±1.39）年；Ⅱb 型17例，Ⅲ型13例；②觀察組30例，男17例，女13例；年齡18～46 歲，平均（33.75±4.32）歲；病程2～20 年，平均（8.37±1.42）年；Ⅱb型16例，Ⅲ型14例。2組的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

2 組均靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍注射液，給藥劑量分別為1 000 mg/d×3 d、500 mg/d×3 d、250 mg/d×3 d、120 mg/d×3 d，然后改為口服潑尼松，給藥劑量為每天1 mg/kg，頓服，每給藥2周將劑量減少5 mg；當(dāng)給藥劑量為每天0.75 mg/kg 時(shí)，每間隔3 月將劑量減少5 mg；當(dāng)給藥劑量為每天0.5 mg/kg 時(shí)，每間隔3 月將劑量減少5 mg，維持2 月；15 mg/d，維持3月；10 mg/d維持3月。觀察組還給予丙種球蛋白每天0.4 g/kg，開始給藥時(shí)以每小時(shí)40 mL的滴速進(jìn)行靜脈滴注，然后每間隔30 min 將滴速增加至10～15 mL，最高滴速為每小時(shí)100 mL，共治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療結(jié)束后1 周判斷療效：治愈，肌力恢復(fù)，臨床癥狀基本緩解；顯效，肌力明顯恢復(fù)，臨床癥狀明顯緩解；好轉(zhuǎn)，肌力有所恢復(fù)，臨床癥狀有所緩解；無(wú)效，肌力和臨床癥狀無(wú)改善。于治療前和治療結(jié)束后的清晨采集3 mL 空腹肘靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)2組的血清白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6水平，試劑盒均購(gòu)自上海八通生物科技有限公司；并采用南京曉曉儀器設(shè)備有限公司生產(chǎn)的華晨HCA-890生化分析儀對(duì)補(bǔ)體C3及免疫球蛋白（IgG）水平進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效對(duì)比

對(duì)照組治愈9例（30.00%），顯效7例（23.33%），好轉(zhuǎn)5 例（16.67%），無(wú)效9 例（30.00%），有效21 例（70.00%）；觀察組治愈11 例（36.67%），顯效10 例（33.33%），好轉(zhuǎn)7例（23.33%），無(wú)效2例（6.67%），有效28例（93.33%），觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 2組血清IL-2、TNF-α和IL-6水平對(duì)比

2 組治療后的血清IL-2、TNF-α和IL-6 水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.3 2組IgG和補(bǔ)體C3水平對(duì)比

2 組治療后的IgG 和補(bǔ)體C3 水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯更低（P＜0.05），見表1。

表1 2組血清IL-2、TNF-α和IL-6水平對(duì)比（±s）

表1 2組血清IL-2、TNF-α和IL-6水平對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)30 30 IL-2/(μg/L)治療前34.27±2.16 35.13±1.94治療后23.79±1.48①15.92±1.63①②組別對(duì)照組觀察組TNF-α/(ng/L)治療前12.48±1.92 12.36±1.73治療后9.85±1.34①7.36±1.08①②IL-6/(pg/mL)治療前26.49±2.13 26.38±2.24治療后19.37±2.06①10.32±1.47①②組別對(duì)照組觀察組IgG/(mg/mL)治療前12.31±2.47 12.33±2.16治療后9.97±1.62①8.13±0.47①②補(bǔ)體C3/(g/L)治療前2.96±0.64 2.97±0.58治療后1.98±0.53①1.36±0.42①②

2.4 不良反應(yīng)

2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，且肝、心和腎功能檢查均未發(fā)生異常變化。

3 討論

重癥肌無(wú)力患者主要表現(xiàn)為局部或全身骨骼肌疲勞無(wú)力感，具有晨輕而暮重、日波動(dòng)性等特點(diǎn)，休息后癥狀減輕，而活動(dòng)會(huì)使癥狀加重[5-7]。病情嚴(yán)重的患者會(huì)由于呼吸肌受到累及，而導(dǎo)致無(wú)法換氣的危急狀態(tài)發(fā)生，具有極高的病死率[8]。目前對(duì)于該病常使用大劑量的糖皮質(zhì)激素給予沖擊性治療，可對(duì)患者異常的免疫功能進(jìn)行有效改善，且能明顯降低血液中的乙酰膽堿抗體水平，從而有效促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭部位乙酰膽堿受體的釋放。雖然該治療手段具有顯著的療效，但是其在短時(shí)間內(nèi)會(huì)對(duì)乙酰膽堿受體的離子通道產(chǎn)生直接的阻滯作用，抑制神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)作用，使患者的肌無(wú)力癥狀出現(xiàn)一過性的加重，甚至?xí)?dǎo)致呼吸肌癱瘓而威脅患者的生命安全[9,10]。

丙種球蛋白作為一種臨床上廣泛應(yīng)用的IgG抗體的免疫增強(qiáng)劑，可有效發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和免疫替代的雙重療效，靜脈滴注給藥后能快速升高血液IgG水平。丙種球蛋白對(duì)重癥肌無(wú)力的作用機(jī)制為：對(duì)Fc 受體的陽(yáng)性細(xì)胞吸附作用進(jìn)行有效的抑制，降低其抗原提呈能力，中斷免疫反應(yīng)，明顯抑制乙酰膽堿受體的生成；可有效干預(yù)補(bǔ)體的激活過程，使乙酰膽堿受體受到保護(hù)；促進(jìn)乙酰膽堿抗體發(fā)生進(jìn)一步的分解代謝，并進(jìn)行免疫清除[11,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組，表明丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊療法對(duì)于重癥肌無(wú)力的療效較佳，與閆芳等[13]的研究結(jié)果一致。

IL-2不但可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)生增殖以及分化，而且可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的功能，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無(wú)力患者血清TNF-α水平與癥狀和病情的嚴(yán)重程度之間具有較為緊密的相關(guān)性[14]。TNF-α可對(duì)胸腺細(xì)胞的增殖及活化具有較強(qiáng)的促進(jìn)效果，還能促進(jìn)IL-2的生成，使T細(xì)胞的活化水平大大增強(qiáng)，有效促進(jìn)機(jī)體自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。2組治療后的血清IL-2、TNF-α和IL-6水平均明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯更低，表明與單一短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法相比，聯(lián)合使用丙種球蛋白治療能有效改善患者的免疫功能，促進(jìn)患者病情的恢復(fù)。補(bǔ)體C3 及IgG 水平的改變能間接判斷重癥肌無(wú)力患者的病情和預(yù)后，有研究發(fā)現(xiàn)，在一定的條件下，乙酰膽堿受體能轉(zhuǎn)換成為自身抗原，進(jìn)而促進(jìn)乙酰膽堿抗體的形成，且能使補(bǔ)體C3補(bǔ)體激活，主要表現(xiàn)為補(bǔ)體C3及IgG水平升高[15]。2 組治療后的IgG 和補(bǔ)體C3 水平均明顯降低，且觀察組明顯更低，表明丙種球蛋白聯(lián)合短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法能有效促進(jìn)IgG抗體發(fā)生分解，并且降低補(bǔ)體C3補(bǔ)體水平。

綜上所述，丙種球蛋白聯(lián)合短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法能顯著降低重癥肌無(wú)力患者的炎性因子和Ig G、補(bǔ)體C3 水平，有效改善病情。