有氧運動對阿爾茨海默病輕度認知損害影響的研究進展

王晶 房圓 李霞

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但不影響日常生活能力，未達到癡呆診斷標準的一種狀態(tài)[1]。隨著年齡的增長，MCI患病率逐漸增加，其中65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，80～84歲為25.2%[2]。MCI病人是AD的高危人群，其3年內(nèi)向癡呆的平均轉(zhuǎn)化率高達50%，而非MCI人群僅有21%[3]。如能早期識別MCI并采取有效的干預(yù)措施，可使AD癡呆發(fā)病延遲5年，由此可減少57%的AD病人[4]。因此，對MCI群體進行早期干預(yù)具有十分重要的意義。

MCI的干預(yù)方式分為藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)。非藥物干預(yù)有很多種，如運動療法、音樂療法、認知訓(xùn)練、飲食或非處方補充劑等。美國國立衛(wèi)生研究院指出，運動是目前唯一有可能改善MCI病人記憶或大腦功能的措施[5]。MCI的運動干預(yù)多為綜合干預(yù)方式，運動方式常包括步行、平衡訓(xùn)練、柔韌性訓(xùn)練等，目前有氧運動受到了極大的關(guān)注。Meta分析顯示，有氧運動可以提高認知功能中的記憶能力和執(zhí)行能力[6]。Nagamatsu等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練以及平衡訓(xùn)練3種不同運動方式對MCI病人的認知功能均可產(chǎn)生積極的影響，其中有氧運動組病人的空間記憶和學(xué)習方面改善最為顯著，優(yōu)于其他兩種訓(xùn)練方式。本文就有氧運動對阿爾茨海默病性輕度認知損害(AD-MCI)可逆性危險因素影響的最新研究進行綜述。

1 有氧運動相關(guān)指標

有氧運動是指以有氧供能為主的運動，有大肌肉群參與、且持續(xù)運動至少幾分鐘以上。有氧運動通過提高心肺和代謝系統(tǒng)功能，從而改善氧的運輸和攝入，為工作肌肉提供能量，如：步行、游泳、騎車、舞蹈、某些球類運動等[8]。

1.1 運動強度 運動強度是衡量運動消耗能量的重要指標之一，運動強度劃分指標一般可分為物理負荷強度、生理負荷強度和主觀感覺強度(RPE等級)[9]。根據(jù)美國體育醫(yī)學(xué)院發(fā)布的指南，運動強度可分為極輕度、輕度、中度、重度、極重度，即運動時的心率分別維持在最大心率的50%以下、50%～63%、64%～76%、77%～93%、93%以上[10]。不同強度的有氧運動對MCI病人的認知功能均具有改善作用[11-12]，但是對于不同強度的有氧運動對認知功能的改善程度，研究者們持有不同的觀點。有研究認為，較大強度的有氧運動對認知功能的改善更有效[13]，因為高強度的有氧運動能增加海馬體積，有效防止皮質(zhì)衰變，從而對認知功能的恢復(fù)有促進作用[14]。而Davey[15]提出的短期運動-認知功能交互作用理論和Dietrich等[16]提出的遲發(fā)型激發(fā)運動-認知交互理論都認為，運動與認知間的相互作用是一個倒U形的關(guān)系，如果能合理地對具體的運動任務(wù)分配認知負荷，較低水平的運動刺激就能使認知功能達到較好的狀態(tài)。目前對認知損害人群的運動干預(yù)研究中，最常見的運動強度是低-中強度或中等強度，低-中強度或中等強度可以改善輕、中度AD病人的記憶功能和精神神經(jīng)癥狀，長期訓(xùn)練可能獲益更大[17-18]。

1.2 運動頻率及持續(xù)時間 美國運動醫(yī)學(xué)會發(fā)布的老年人運動指南提到，有氧運動至少5 d/周，30 min/d，才能有助于促進身心健康。Masley等[19]發(fā)現(xiàn)受試者的運動頻率與執(zhí)行功能之間呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。有研究指導(dǎo)55～80歲的MCI病人進行12個月有氧運動后，采用功能性磁共振技術(shù)(fMRI)對病人進行檢查，發(fā)現(xiàn)腦功能連接在6個月時無顯著變化，但在12個月時增強，提示大腦可塑性發(fā)生變化需要一定的時間[20]。一項Meta分析也發(fā)現(xiàn)，長周期運動訓(xùn)練(≥6個月)對認知功能的影響優(yōu)于短周期運動訓(xùn)練(1～3個月)，但上述2種情況均比中等周期(4～6個月)的訓(xùn)練效果好，單次訓(xùn)練時間以31～45 min為宜，時間過長(46～60 min)則效果較差，時間過短(15～30 min)則無訓(xùn)練效果[21]。

2 AD-MCI的診斷及其標志物

AD-MCI的診斷標準由美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會工作組制定(NIA-AA)[22]，其核心特征包括：(1)病人或知情者或醫(yī)生報告的認知改變；(2)一個或多個認知領(lǐng)域損害的客觀證據(jù)，通常包括記憶(即正式或床邊測試來建立多領(lǐng)域認知功能水平)；(3)保持功能的獨立性；(4)沒有癡呆；(5)檢查與AD病理生理過程一致的MCI病因；(6)隱匿起病，逐漸進展；(7)除外認知損害的其他病因。近年來對AD-MCI的發(fā)病機制研究主要圍繞著β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白高度磷酸化這2個生物標志物[23-24]。

Aβ沉積和神經(jīng)元損傷有助于對AD的判斷[23]，Aβ以神經(jīng)炎性斑塊的形式沉積下來，通過Aβ的神經(jīng)毒性作用對神經(jīng)細胞造成損傷，進而誘導(dǎo)AD發(fā)生[25]。Aβ是由淀粉樣前體蛋白剪切而來，Aβ25-35是具有Aβ神經(jīng)毒作用的最短片段。動物側(cè)腦室注射Aβ25-35能引起神經(jīng)元變性、突觸丟失、學(xué)習記憶能力受損等神經(jīng)系統(tǒng)退化的表現(xiàn)[26]。腦內(nèi)Aβ過度沉積在海馬神經(jīng)細胞的變性過程中起著核心作用，而Aβ聚集的形式和對神經(jīng)細胞滲透的程度是引起神經(jīng)元退化和死亡的關(guān)鍵。但也有研究表明，單純Aβ病理陽性病人的AD轉(zhuǎn)化率并不高。最近一項來自美國梅奧醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，所有MCI病人中，14%為Aβ陰性，14%僅有Aβ陽性，43%為Aβ沉積加神經(jīng)元損傷，29%僅有神經(jīng)元損傷[27]。盡管如此，Aβ仍是AD最重要的腦中生物標記物，其沉積或神經(jīng)元損傷或許可以預(yù)測癡呆的進展。

Tau蛋白過度磷酸化假說認為，過度磷酸化的tau蛋白在AD的早期起重要作用，過度磷酸化的tau蛋白不僅使其自身與微管蛋白結(jié)合的能力下降，還可與微管蛋白競爭性結(jié)合微管，使微管系統(tǒng)瓦解。脫落的tau蛋白相互聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，具有神經(jīng)毒性，對神經(jīng)細胞快速軸突運輸產(chǎn)生影響[28]。Aβ級聯(lián)假說認為，Aβ沉積可以加快tau蛋白的異常磷酸化，從而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，但tau蛋白異常磷酸化是否繼發(fā)在Aβ沉積之后仍需要進一步的探索。

3 有氧運動改善AD-MCI的作用機制

有氧運動對AD-MCI病人認知功能調(diào)節(jié)改善的作用機制已有了初步的認識，大部分研究主要是對AD相關(guān)的生物標記物、大腦結(jié)構(gòu)功能及AD危險因素等方面的影響進行闡述。

3.1 有氧運動對AD生物標記物的影響 如前所述，Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，其神經(jīng)毒性作用是導(dǎo)致AD發(fā)病的重要病因[29]。一項動物研究采用大鼠側(cè)腦室注射Aβ25-35的方式制備具有認知功能障礙的AD大鼠模型，之后對AD大鼠進行為期4周的有氧訓(xùn)練，結(jié)果證實，有氧訓(xùn)練能阻止Aβ25-35對細胞的損害，有效促進AD大鼠新生神經(jīng)元突起生長，提高新生神經(jīng)元的存活率，減少AD大鼠海馬顆粒細胞區(qū)神經(jīng)細胞的凋亡數(shù)目，增加齒狀回神經(jīng)再生[30]。另一項研究表明，平板訓(xùn)練可以通過糖原合成酶激酶-3依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減少AD大鼠Aβ沉積[31]。國家體育總局的一項研究表明，有氧運動能夠顯著改善肥胖誘導(dǎo)的大鼠海馬組織tau蛋白高度磷酸化，延緩腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，對防治肥胖導(dǎo)致的AD有積極作用[32]。但是也有研究報道，有氧運動聯(lián)合抗氧化治療對改善AD大鼠的認知功能無顯著作用，其機制還需要進一步探討[33]。

3.2 有氧運動對大腦結(jié)構(gòu)功能的影響 目前多項研究表明，有氧運動可以通過改善大腦神經(jīng)再生、降低腦區(qū)激活水平、增加大腦體積及血流量、增強大腦細胞間的連接作用等來改善大腦功能，進而提高認知功能[34]。有研究顯示，僅6個月的有氧運動訓(xùn)練即可增加大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的體積，尤其是前額皮質(zhì)區(qū)[35]。Burdette等[36]對年齡70～85歲記憶丟失的老年人進行了持續(xù)4個月150 min/周的步行活動，發(fā)現(xiàn)有氧運動可以增加老年人海馬區(qū)域的腦血流量和細胞間連接數(shù)量。另一項隨機、單盲、對照試驗比較了體育鍛煉組[37](2 d/周，90 min/d，6個月)與健康宣教組MCI病人的認知改善情況，結(jié)果顯示，與健康宣教組相比，體育鍛煉組病人MMSE和邏輯記憶評分明顯改善，并且全腦皮層萎縮程度降低。Erickson等[38]闡述了有氧鍛煉與海馬體積的關(guān)系，指出高水平的有氧鍛煉能增加老年病人的海馬體積，從而增加其記憶能力，可以更有效地防止皮質(zhì)衰變和認知障礙。在動物研究方面，對衰老過程中的大鼠進行有氧運動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)有氧運動可以修復(fù)海馬神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元數(shù)量和密度保持在一定水平，以維持突觸可塑性，進而改善認知功能[39]。

3.3 有氧運動對AD危險因素的影響 AD的危險因素分為可干預(yù)和不可干預(yù)的因素?？筛深A(yù)的危險因素有心腦血管疾病、血壓、血脂、T2DM、體質(zhì)量等，上述危險因素可通過有氧運動進行干預(yù)。長期規(guī)律的有氧運動可通過提高體能，降低亞極量運動時的心率、SBP和心率血壓乘積，降低心肌耗氧量[40]。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，老年大鼠經(jīng)過長期有氧運動后，體質(zhì)量明顯下降，比目魚肌中檸檬合酶活性顯著增加，平均動脈壓顯著降低，可以減輕老年大鼠主動脈氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善老年大鼠主動脈功能，對心血管系統(tǒng)起到保護作用[41]。一項Meta分析顯示，有氧運動可以提高65歲以上正常老年人及認知障礙病人的心肺適應(yīng)性，經(jīng)過運動干預(yù)后，認知障礙人群的心肺功能普遍提高了14%左右，且認知功能明顯改善[42]。

4 總結(jié)

有氧運動對AD-MCI有一定療效，不同的運動強度、時間、頻率對認知功能會產(chǎn)生不同的影響。我們需要結(jié)合病人的實際情況，制定不同的運動方案。目前有氧運動對改善AD-MCI作用機制的研究有很多是在動物實驗中獲得，在AD-MCI老年人群中的探索還需要進一步加強。總之，有氧運動是延緩AD病人精神狀態(tài)和認知功能損害的非藥物療法之一，同時又是低成本、低風險的干預(yù)措施，對延緩AD進程有很重要的意義。