冠心病基因多態(tài)性的研究進展

張文婧 王佳賀

CHD又稱缺血性心臟病，是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化或痙攣使其狹窄或阻塞，導致心肌缺血缺氧或梗死的臨床綜合征，是全世界死亡和致殘的主要原因之一[1]，每年可導致1730萬人死亡[2]。CHD的發(fā)生和發(fā)展與多種環(huán)境因素相關，分別是社會因素(如老齡化、就業(yè)、收入和教育等)、行為因素(如不健康的飲食、飲酒、吸煙、運動量少等)以及代謝因素(如肥胖、DM、高TG、低HDL-C等)[3]。然而越來越多的證據(jù)表明，遺傳因素對CHD的發(fā)生起著至關重要的作用。到目前為止，在全基因組關聯(lián)分析中，已證實有60多個遺傳變異與CHD的易感性增加有關[4]。既往的研究表明，與CHD發(fā)生相關的基因主要有對氧磷酶(paraoxonase，PON)基因、細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)基因、驅動蛋白6(kinesin like protein 6，KIF6)基因、載脂蛋白(Apolipoprotein，Apo)基因、甲羥戊酸激酶(mevalanate kinase，MVK)基因、一氧化氮合酶基因、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因等。本文就近年來CHD基因多態(tài)性的研究進展作一綜述。

1 PON基因多態(tài)性

PON1與HDL密切相關，具有抗動脈粥樣硬化的作用[5]。PON1基因位于7號染色體q23.1～q22.1區(qū)，PON1 Q192R(rs662，即第192位谷氨酰胺替換為精氨酸)是PON1基因編碼區(qū)的一個基因多態(tài)性位點，可導致PON的活性降低，與CHD的發(fā)生發(fā)展密切相關[6]。一項針對中國人群的Meta分析結果表明，中國人群rs662水平與CHD易感性顯著相關；且相較于其他種族，亞洲人群的rs662基因多態(tài)性與CHD的發(fā)生更為密切[7]。此外，按種族和地理區(qū)域分層的分組分析發(fā)現(xiàn)，漢族和中國華南地區(qū)人群CHD與rs662存在顯著的相關性，而華北地區(qū)無此相關性。PON1 Q192R基因多態(tài)性可能會通過誘導慢性炎癥反應，導致動脈粥樣硬化發(fā)生[8]。此外，一項納入9篇文獻的Meta分析結果顯示，在亞洲和高加索人群中，攜帶R等位基因的T2DM病人更易并發(fā)CHD[9]。

此外，PON1 Q192R基因多態(tài)性可能對氯吡格雷的生物代謝過程產(chǎn)生重要的影響。Chen等[10]的研究認為,PON1 Q192R變異與中國病人血小板高反應性相關，并增加了病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后缺血事件的風險。但是，趙亞子等[11]的Meta分析提示，PON1 Q192R基因多態(tài)性與血小板反應性無相關性，且攜帶Q基因并不是中國病人使用氯吡格雷治療后發(fā)生主要不良心血管事件的危險因素。另一項Meta分析認為，PON1 rs662多態(tài)性與CHD的關系可能是由R等位基因引起的氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)異常和脂質水平改變所致。與非攜帶者相比，R等位基因攜帶者的ox-LDL、TC、TG以及LDL-C水平較高[12]。

PON2基因第9外顯子331位密碼子上Ser311→Cys位點存在基因多態(tài)性，即PON2(Ser311Cys)。González-Castro等[13]納入了亞洲、歐洲及美洲的人群進行Meta分析，結果顯示，在所有人群中，PON2(Ser311Cys)基因多態(tài)性降低了CHD的易感性。與PON1、PON2不同，PON3芳基酯酶活性很低。PON3具有抗動脈粥樣硬化的作用，但具體機制仍不確切。

2 CYP2C19基因多態(tài)性

CYP2C19是CYP450家族中重要的藥物代謝酶。CYP2C19基因位于人類10號染色體q24.1～q24.3區(qū)，目前已發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2和*3是亞洲人群CYP2C19的主要突變位點，其突變頻率分別為30%～50%和5%～10%[14]，而其他變異型較少見。CYP2C19*1為野生型等位基因，CYP2C19*2是第5個外顯子的681位點發(fā)生G→A的堿基突變，CYP2C19*3是第4個外顯子的636位點發(fā)生G→A的堿基突變，突變產(chǎn)生的終止密碼子使得蛋白質合成提前終止，酶的活性降低[15]。CYP2C19基因存在著高度遺傳多態(tài)性和種族分布差異。目前，關于CYP2C19基因多態(tài)性與CHD的研究結果不盡相同。王曉煥等[16]的研究結果表明，CYP2C19 基因多態(tài)性可增加云南漢族人群CHD的發(fā)生風險。Polonikov等[17]的研究表明，CYP2C19*2多態(tài)性與俄羅斯人CHD的發(fā)病無關。

CYP2C19基因多態(tài)性影響抗PLT藥物的反應性，從而影響CHD病人的復發(fā)和預后。氯吡格雷是一種前體藥物，在肝臟中可由CYP450酶系統(tǒng)產(chǎn)生具有活性代謝產(chǎn)物的PLT聚集抑制劑，尤其是CYP2C19基因所編碼的CYP2C19蛋白[18]。廣東省佛山地區(qū)的一項研究表明[19]，病人CYP2C19*1、*2和*3等位基因的頻率分別為63.57%、31.12%和5.31%；CYP2C19快代謝型、中間代謝型、慢代謝型的概率分別為40.9%、45.34%、13.76%，即佛山地區(qū)病人有將近60%會存在不同程度的氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。李苗苗等[20]的Meta分析表明，我國部分地區(qū)CHD病人與CYP2C19基因型之間存在明顯的地域和種族差異，中間代謝型及慢代謝型在我國部分地區(qū)CHD病人中的概率仍較高，且慢代謝型的發(fā)生率為4.29%～25.13%。

張海波等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷低反應(clopidogrel low-responsiveness，CLR)組CYP2C19*2位點G/A、A/A基因型頻率與A等位基因頻率顯著高于氯吡格雷正常反應(NCLR)組，G/G基因型與G等位基因頻率較NCLR組差異無統(tǒng)計學意義；CLR組CYP2C19*3位點各基因型和等位基因頻率較NCLR組差異無統(tǒng)計學意義。該研究結果表明，CYP2C19*2基因突變是CHD病人PCI術后出現(xiàn)CLR的獨立危險因素。有研究顯示，CYP2C19功能基因缺失病人發(fā)生支架內血栓以及不良心血管事件的風險增高[22]。但是這一結論存在爭議，CYP2C19*2型和*3型等位基因雖然可以引起CLR，但與病人臨床缺血性事件的發(fā)生無關[15]。

3 KIF6基因多態(tài)性

研究表明，KIF6是介導細胞器、蛋白質復合物和mRNA在細胞內轉運的分子之一[23]。KIF6基因第19個外顯子處存在rs20455位點(Trp719Arg，精氨酸取代色氨酸)基因多態(tài)性。Hamidizadeh等[24]的研究表明，在高加索人群中，該基因多態(tài)性與CHD的易感性密切相關。最近的研究表明，rs20455基因多態(tài)性可能與CHD的發(fā)生無關。此外，王海洋等[25]Meta分析結果表明，在中國人群中，KIF6 rs20455基因多態(tài)性與CHD易感性無關。

4 Apo基因多態(tài)性

Apo負責脂類的轉運過程，其結構和功能的改變常導致血脂代謝異常，而血脂異常已被證實為CHD的獨立危險因素。目前研究較多的與CHD易感性相關的基因是ApoA5、ApoB和ApoE基因。

ApoA5基因位于人11號染色體長臂23區(qū)(11q23)。目前，針對ApoA5基因多態(tài)性的研究主要集中在-1131T>C、56C>G、553G>T等位點[26]。大量研究證明，ApoA5基因多態(tài)性與TG水平相關，對CHD的發(fā)生有影響，但其具體機制仍待探索[27]。

ApoB可被LDL受體識別，調節(jié)脂蛋白代謝，是導致動脈粥樣硬化的主要結構蛋白。ApoB基因上的一些多態(tài)性位點與CHD的發(fā)生發(fā)展相關。其中，rs693(XbaI)存在于ApoB基因的第26外顯子，由C突變成T，編碼的氨基酸仍為蘇氨酸[28]。在中國人群中的一項Meta分析表明，該基因多態(tài)性與CHD相關，可作為CHD發(fā)生的預測因素[29]。但是，一項針對哈薩克族人群的研究表明，ApoB XbaI并不影響脂質的轉運，沒有發(fā)現(xiàn)二者的相關性[30]。

ApoE在清除循環(huán)系統(tǒng)中的膽固醇方面起著重要作用，可以減緩動脈粥樣硬化的進程。ApoE基因位于人第19號染色體上(19q13.2)，存在3個等位基因ε2、ε3和ε4，在世界范圍內單個等位基因的頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%[31]，可形成ε2/2、ε2/3、ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4共計6種基因型，不同基因型的構成比不同。梁愛芬等[32]的研究結果顯示，ε3/4基因型所占比例高于ε2/3基因型。Afroze等[33]發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因增加了LDL和TC的水平，增加了CHD的發(fā)病風險。一項針對亞洲人群進行的Meta分析顯示，ε4等位基因攜帶者患CHD的風險比未攜帶者高出42%，而ε2等位基因與該疾病無顯著相關性[34]。張漢文等[35]報道，ε4等位基因攜帶者患CHD的風險是ε3/3基因型的2.05倍，ε2基因型攜帶者與患CHD風險無顯著關聯(lián)。然而，一項來自東南亞的研究結果表明，ApoE基因多態(tài)性在CHD的發(fā)病機制中所起的作用較小[34]。

5 其他基因多態(tài)性

MVK基因位于人染色體12q24，編碼的蛋白是類異戊二烯和固醇類合成代謝中的關鍵早期酶，MVK rs2287218基因多態(tài)性會引起HDL-C水平的改變[36]。Wang等[37]的研究表明，在中國南方地區(qū)漢族人群中，MVK rs2287218基因多態(tài)性與CHD的易感性密切相關，攜帶T等位基因，可使HDL-C水平下降，從而增加CHD的發(fā)生率。

VEGF是血管內皮細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生的多功能糖蛋白，可作為CHD發(fā)生的預測因子。目前關于VEGF基因多態(tài)性的研究結果各異，Zhao等[38]的Meta分析納入了24項研究，共包含6489例CHD病人和5664例對照受試者，結果表明，VEGF rs699947基因多態(tài)性與高加索人和亞洲人CHD的易感性顯著相關，rs1570360基因多態(tài)性與高加索人CHD的易感性顯著相關，而rs3025039基因多態(tài)性與亞洲人CHD的易感性相關。

此外，研究較多的基因還有血管緊張素Ⅱ受體1基因、血管緊張素轉換酶基因、乙醛脫氫酶基因、CRP基因、基質降解素-1基因等。

6 小結與展望

CHD是導致死亡最常見的原因之一，隨著基因檢測技術的發(fā)展，深入探究CHD的相關基因及其多態(tài)性對早期篩查、個體化預防、靶向藥物治療等至關重要。目前國內外關于CHD基因多態(tài)性的研究結果差異較大，甚至得出相反的結論，可能是由于地區(qū)、種族的差異所致。因此，今后仍需要大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床試驗研究來確定基因多態(tài)性與CHD之間的關系。