冠脈介入術(shù)中依諾肝素和普通肝素抗凝的應(yīng)用比較

黃兆輝

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院老年病科，廣東 廣州 510515)

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervension，PCI)作為一種解除冠狀動脈狹窄的微創(chuàng)技術(shù)，以其卓越的有效性和安全性在世界范圍內(nèi)不斷被推廣和發(fā)展，已成為治療冠心病尤其是急性冠脈綜合癥(acute coronary syndrome,ACS)的一種重要手段。已有充分證據(jù)證明，依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征的初始或保守治療優(yōu)于普通肝素[1-3]。新近多個高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，無論在擇期PCI、高危ACS早期介入PCI，還是STEMI患者急診PCI，依諾肝素均獲較高級別循證[4-6]推薦，可做為PCI術(shù)中抗凝的首選，從而實(shí)現(xiàn)急診室-CCU-導(dǎo)管室的無縫連接，避免低分子肝素與普通肝素的交叉使用。但目前國內(nèi)存在依諾肝素劑量不明確、操作不規(guī)范的問題，國內(nèi)大多數(shù)心血管介入中心手術(shù)時仍然把普通肝素作為首選抗凝藥物。本研究選取2018-2019年在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院行PCI的患者作為研究對象，通過比較在PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素和普通肝素抗凝的臨床效果，旨在探討國人PCI術(shù)中應(yīng)用0.75 mg/kg劑量依諾肝素的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018—2019年在我院行經(jīng)PCI的患者作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)均采用PCI治療；(3)簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能不全；(2)PCI術(shù)前2周內(nèi)服用過華法林、達(dá)比加群、利伐沙班等口服抗凝藥；(3)PCI術(shù)前48 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療；(4)術(shù)前有活動性出血；(5)6周內(nèi)曾行外科手術(shù)或有嚴(yán)重器官損傷；(6)近1個月內(nèi)有深部穿刺及大手術(shù)病史；(7)血小板嚴(yán)重減少：外周血血小板計數(shù)<105×109；(8)有肝素導(dǎo)致的血小板減少癥病史；(9)患有惡性腫瘤或其他生存時間小于2年的疾?。?10)孕婦哺乳期或有生育計劃的女性。

1.2 處理方法

術(shù)前3 d按常規(guī)劑量雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林100 mg/d、氫氯吡格雷75 mg/d)或術(shù)前按負(fù)荷劑量雙抗治療(阿司匹林300 mg、氫氯吡格雷300 mg)。術(shù)后均按常規(guī)劑量雙抗治療至少1個月。手術(shù)路徑由術(shù)者選擇經(jīng)橈或股動脈進(jìn)行，在成功送入鞘管后，隨機(jī)分組，經(jīng)鞘管一次性推注依諾肝素0.75 mg/kg或普通肝素100 U/kg，然后行常規(guī)選擇性冠狀動脈造影及藥物洗脫支架置入術(shù)。普通肝素組每超過1 h按50 U/kg補(bǔ)充劑量，依諾肝素組超過2 h按0.3 mg/kg補(bǔ)充劑量。術(shù)后根據(jù)患者情況決定是否需要抗凝，如果需要，按40 mg/12 h皮下注射依諾肝素。

1.3 血漿抗Xa因子活性的測定

對手術(shù)時間小于2 h或無須補(bǔ)充依諾肝素的患者進(jìn)行血漿抗Xa因子活性測定：在經(jīng)鞘管內(nèi)團(tuán)住依諾肝素后5、30、60、90、120、150、180 min分別用0.129 mol/L檸檬酸鈉抗凝的真空試管采集患者靜脈血1.8 ml， 于室溫內(nèi)(18～25 ℃)已2 000轉(zhuǎn)/分的速度離心15 min，分離出上層血漿，3 h內(nèi)用全自動血凝分析儀(Sysmex CA1500， Sysmex Corporation,JAPAN)以發(fā)色底物法對標(biāo)本進(jìn)行抗Xa因子活性測定，檢測時應(yīng)用BIOPHEN HEPARIN試劑盒(155， rue d’Eragny,95000 NEUVILLE-SUR-OISE FRANCE)，定標(biāo)液和質(zhì)控液分別為BIOPHEN HEPARIN CALIBRATOR和BIOPHEN LMWH CONTROL PLASMA?？鼓挠行远x為95%以上的患者血漿抗Xa活性峰值>0.5 IU/mL。

1.4 一般資料收集

(1)記錄患者一般情況、病史及危險因、相關(guān)檢驗及檢查。(2)記錄術(shù)中血栓形成情況，包括鞘管內(nèi)血栓、導(dǎo)管內(nèi)血栓、導(dǎo)絲附著血栓。血栓形成的定義：a)拔鞘后沖洗鞘管時可見鮮紅色血栓；b)更換導(dǎo)絲或沖洗導(dǎo)管時，可見鮮紅色血栓；c)復(fù)查造影時，較術(shù)前造影可見有明確邊界的局限性低密度充盈缺損。

1.5 臨床結(jié)局對比

48 h內(nèi)患者出血事件以及缺血事件。30 d隨訪主要心血管不良事件及出血事件。出血事件包括：穿刺部位的滲血、出血、血腫形成、其他部位的出血、瘀斑、假性動脈瘤。缺血事件包括：有心電圖變化的胸悶、胸痛、再發(fā)心梗、心源性休克、心律失常(室速、室顫)、心臟停搏、死亡。主要心血管不良事件包括：心源性死亡、發(fā)生非致命的心肌梗死、發(fā)生非致命的腦血管事件。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

該研究共入選203位患者，其中依諾肝素組101例、普通肝素組102例。兩組臨床基線資料、既往史及危險因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1，2。

表1 兩組臨床基線資料對比

表2 兩組患者既往史及危險因素的對比(例，%)

2.2 治療情況

兩組均有1例90 min內(nèi)發(fā)生血栓形成。依諾肝素組出現(xiàn)在術(shù)者完成血管內(nèi)超聲后，復(fù)查造影時左主干開口出現(xiàn)明顯的局限性低密度充盈缺損，后經(jīng)補(bǔ)充依諾肝素后完成手術(shù)。普通肝素組出現(xiàn)在術(shù)者植入支架后復(fù)查造影顯示左主干末端可見明確邊界的局限性低密度充盈缺損，按50 U/kg補(bǔ)充普通肝素完成手術(shù)。兩組臨床診治資料對比見表3。

表3 兩組臨床診治資料對比(例，%)

2.3 抗Xa因子活性按0.75 mg/kg劑量推注依諾肝素后，對手術(shù)時間≤2小時或無須補(bǔ)充依諾肝素的患者進(jìn)行間斷靜脈抽血監(jiān)測抗Xa因子活性，共有94例納入監(jiān)測，結(jié)果顯示，2 h內(nèi)95%以上患者抗Xa因子活性>0.5 IU/ml，15 0min后逐漸有部分患者抗Xa因子活性小于<0.5 IU/ml，相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表4，圖1。

表4 抗Xa因子活性統(tǒng)計數(shù)據(jù)

2.4 術(shù)后情況

兩組除在PCI術(shù)后48 h出血事件有統(tǒng)計學(xué)差異外(P<0.05)，其余臨床結(jié)局均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。其中普通肝素組有1例因術(shù)后腦出血而死亡，1例因PCI術(shù)后邊支閉塞再次行血運(yùn)重建。術(shù)后1個月隨訪中，普通肝素組有1例因轉(zhuǎn)胸外科搭橋術(shù)后于院內(nèi)死亡，3例有黑便形成；依諾肝素組有2例因上消化道出血再次住院。兩組終點(diǎn)事件對比見表4～6。

2.3 抗Xa因子活性

按0.75 mg/kg劑量推注依諾肝素后，對手術(shù)時間≤2小時或無須補(bǔ)充依諾肝素的患者進(jìn)行間斷靜脈抽血監(jiān)測抗Xa因子活性，共有94例納入監(jiān)測，結(jié)果顯示，2 h內(nèi)95%以上患者抗Xa因子活性>0.5 IU/mL，15 0min后逐漸有部分患者抗Xa因子活性小于<0.5 IU/mL，相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)見表4，圖1。

2.01.61.20.80.401201501803060900

2.4 術(shù)后情況

兩組除在PCI術(shù)后48 h出血事件有統(tǒng)計學(xué)差異外(P<0.05)，其余臨床結(jié)局均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。其中普通肝素組有1例因術(shù)后腦出血而死亡，1例因PCI術(shù)后邊支閉塞再次行血運(yùn)重建。術(shù)后1個月隨訪中，普通肝素組有1例因轉(zhuǎn)胸外科搭橋術(shù)后于院內(nèi)死亡，3例有黑便形成；依諾肝素組有2例因上消化道出血再次住院。兩組終點(diǎn)事件對比見表4～6。

表5 PCI術(shù)后48 h出血事件(例，%)

表6 PCI術(shù)后48 h缺血事件(例，%)

表7 PCI術(shù)后30 d臨床結(jié)局對比(例，%)

3 討論

普通肝素一直是PCI術(shù)中首選的抗凝藥物，臨床上一般按100 U/kg的劑量于術(shù)前經(jīng)鞘管推注，但其在血漿中與多種血漿蛋白結(jié)合而降低抗凝活性，生物利用度低，且與其結(jié)合的血漿蛋白濃度有很大的差異性，所以其抗凝活性不能預(yù)測，用藥過程要嚴(yán)格檢測活化凝血時間(activated clotting time，ACT)。國內(nèi)一般醫(yī)院的導(dǎo)管室并沒有配備監(jiān)測ACT儀器，所以術(shù)者多根據(jù)經(jīng)驗來判斷普通肝素的抗凝效果。國際上由于倫理方面的原因，至今沒有空白對照的RCT臨床研究來檢驗普通肝素在PCI術(shù)中的療效和安全性，因此在歐美PCI術(shù)中抗凝指南中推薦的證據(jù)級別大多是C類證據(jù)。與之相比，低分子肝素尤其依諾肝素由于具備以下優(yōu)勢[7-9]而逐漸在西歐的導(dǎo)管室推廣使用：(1)抗凝效果穩(wěn)定；(2)量效關(guān)系明確，并且根據(jù)體重標(biāo)化使用時抗凝效果易于預(yù)測；(3)無需檢測ACT；(4)激活血小板、誘發(fā)血小板減少的副作用大為減弱。但我國目前缺乏相關(guān)大規(guī)模RCT多中心臨床研究，尚未有符合國人的劑量數(shù)據(jù)，絕大部分導(dǎo)管室仍首選普通肝素進(jìn)行PCI術(shù)中抗凝治療。

法國Montalescot等[10]在2006年對普通肝素組與依諾肝素組(0.75 mg/kg)進(jìn)行了對比研究(STEEPLE研究)，患者均采用股動脈路徑，經(jīng)靜脈注射抗凝藥，結(jié)果顯示術(shù)后48 h內(nèi)依諾肝素組比普通肝素組降低57%大出血事件(P=0.007)，輕微出血或大出血降低24%(P=0.051)。與之相比，本研究依諾肝素組(0.75 mg/kg)能夠比普通肝素組減少術(shù)后48 h內(nèi)出血事件(P=0.044)，且大部分患者采用橈動脈路徑，出血事件多為輕微出血，未出現(xiàn)大出血事件。國內(nèi)的依諾肝素與普通肝素對比研究多以0.5 mg/kg劑量經(jīng)靜脈或皮下注射[11-12]，為了更方便術(shù)者，本研究選擇了經(jīng)動脈注射抗凝藥，同時間斷抽取患者靜脈血監(jiān)測血漿中的抗Xa因子活性。血漿抗Xa因子水平在0.5～1.8 IU/mL是依諾肝素目前比較公認(rèn)的理想PCI術(shù)中抗凝強(qiáng)度[13-14]。本研究納入監(jiān)測的患者當(dāng)中，95%以上患者血漿抗Xa因子活性可在2 h內(nèi)維持有效抗凝強(qiáng)度，2.5 h后抗Xa因子活性達(dá)標(biāo)率下降至91.1%，3 h后僅有73.3%達(dá)標(biāo)。因此我們認(rèn)為，對于慢性閉塞病變等復(fù)雜病變手術(shù)的患者，應(yīng)當(dāng)在手術(shù)開始2 h后開始補(bǔ)充依諾肝素，以維持抗Xa因子活性大于0.5 IU/mL，確保有效抗凝。

本研究中，兩組術(shù)中均有血栓形成的情況出現(xiàn)，但統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異。血栓形成的原因可能有以下幾種情況：(1)術(shù)者在導(dǎo)管內(nèi)更換器械時，導(dǎo)管內(nèi)未充滿造影劑，導(dǎo)致動脈血滯留于管腔中形成血栓；(2)術(shù)前未使用肝素鹽水充分沖洗導(dǎo)管及浸泡器械；(3)球囊擴(kuò)張擠壓斑塊，致使斑塊破裂引起血栓形成。術(shù)后48 h內(nèi)依諾肝素組的出血事件比普通肝素組的要少，且不增加30 d后隨訪的主要心臟不良事件和出血事件，依諾肝素組1個月后隨訪有2例消化道出血事件，但多與雙聯(lián)抗血小板相關(guān)。普通肝素組48 h內(nèi)出現(xiàn)2例嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，其中的腦出血有可能與患者的基礎(chǔ)病相關(guān)(如高血壓、糖尿病、腦梗塞等)，另外一例是因主支置入支架后，由于斑塊移位擠壓邊支開口導(dǎo)致邊支閉塞，后經(jīng)再次行PCI后開通邊支，患者30 d隨訪預(yù)后良好。因此我們認(rèn)為，0.75 mg/kg劑量的依諾肝素在PCI術(shù)中的應(yīng)用是安全的。

隨著更多的循證證據(jù)出現(xiàn)，國外指南對PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素的推薦級別逐步提高，比如2014ESC血運(yùn)重建指南將STEMI急診PCI使用依諾肝素推薦級別由Ⅱb升至Ⅱa(證據(jù)水平，B級)[15]，2014 AHA/ACC NSTE-ACS PCI術(shù)中依諾肝素為ⅠB推薦[16]。但在中國，大部分導(dǎo)管室仍然首選普通肝素進(jìn)行抗凝，并且沒有監(jiān)測ACT；即使使用依諾肝素，其使用劑量亦不規(guī)范，多與普通肝素交叉使用，上述兩種情況容易造成抗凝過度或者不足。0.75 mg/kg劑量依諾肝素對于國人體質(zhì)同樣適用，能夠減少圍手術(shù)期出血風(fēng)險的同時起到有效抗凝作用。

綜上所述，術(shù)中按0.75 mg/kg劑量應(yīng)用依諾肝素，可在不增加缺血事件發(fā)生幾率的情況下起到有效抗凝，且降低圍手術(shù)期的出血事件。鑒于依諾肝素的證據(jù)優(yōu)勢，其有望替代普通肝素成為術(shù)中首選抗凝藥物。本研究尚存在一些不足之處：(1)本研究尚未對補(bǔ)充依諾肝素的患者進(jìn)行抗Xa因子活性的監(jiān)測，后續(xù)的研究將針對這部分患者進(jìn)行合適劑量補(bǔ)充的探討；(2)本研究樣本量不大，部分?jǐn)?shù)據(jù)存在偏態(tài)分布、選擇性偏倚及主觀性感受；(3)不能排除術(shù)中出現(xiàn)的血栓形成事件受術(shù)者操作的規(guī)范性所影響；(4)隨訪時間僅設(shè)置1個月后隨訪，未能作出6、12個月及更長的隨訪數(shù)據(jù)。