肺癌的介入治療

李承紅 王小江 李發(fā)久 王子鳴 陳實(shí)

肺癌是呼吸系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，也是目前中國和世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的健康。對于早期肺癌仍首選手術(shù)治療，但大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入晚期，預(yù)后欠佳。目前肺癌的主要治療措施包括化療、放療、靶向治療、抗血管生成藥物治療、免疫治療、介入治療等。介入肺臟病學(xué)技術(shù)是以內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、穿刺針等作為介入工具，在人體肺臟內(nèi)進(jìn)行操作，更深入地進(jìn)行診斷和治療的一組新技術(shù)。本文對肺癌的介入治療技術(shù)加以綜述。

一、肺癌的內(nèi)鏡介入治療

呼吸內(nèi)鏡包括可彎曲電子支氣管鏡、硬質(zhì)支氣管鏡、內(nèi)科胸腔鏡，肺癌的內(nèi)鏡介入治療涉及的主要技術(shù)有：(1)消融技術(shù):通過熱或冷消融使腫瘤組織壞死、碳化甚至汽化，達(dá)到祛除病灶的目的。主要包括熱消融和冷消融，熱消融指使用微波、激光、高頻電刀(電燒或電切)和氬等離子體凝固(APC)的方法，使組織加熱、壞死、汽化，從而減少組織體積[1]；冷消融是指通過凍融或凍切的方式使組織破壞、壞死或經(jīng)凍切方式達(dá)到祛除腫瘤病灶的目的；(2)機(jī)械性切除術(shù):通過硬質(zhì)鏡、光鏡的前端直接切除腫瘤或部分腫瘤，或通過硬質(zhì)鏡下較大的活檢鉗直接鉗取腫瘤，以達(dá)到快速通暢氣道的目的；(3)氣道擴(kuò)張技術(shù):主要有3種擴(kuò)張氣道的方法，包括高壓球囊擴(kuò)張、硬質(zhì)支氣管鏡體的機(jī)械擴(kuò)張和支架植入；(4)經(jīng)支氣管鏡放射粒子植入；(5)胸膜粘連術(shù)。

1.中心氣道內(nèi)腫瘤的切除:惡性腫瘤原發(fā)或轉(zhuǎn)移至氣管、隆突、左右主支氣管及中間段支氣管時(shí)，可以在呼吸內(nèi)鏡下采用冷熱消融、機(jī)械切除等方式清除腫瘤。為了減少切除過程中的出血風(fēng)險(xiǎn)，需先行增強(qiáng)CT檢查，再行肺血管介入治療以栓塞責(zé)任血管，最后經(jīng)內(nèi)鏡切除腫瘤。

2.惡性中心氣道狹窄的處理:惡性中心氣道狹窄是指氣管、隆突、左右主支氣管及中間段支氣管因原發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的氣道狹窄，可導(dǎo)致患者在臨床上出現(xiàn)不同程度的呼吸困難或窒息死亡。隨著介入呼吸病學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，經(jīng)呼吸內(nèi)鏡介入已成為惡性中心氣道狹窄診療的主要手段之一[2]。

選擇適當(dāng)?shù)慕槿胫委熂夹g(shù)可快速達(dá)到通暢氣道、改善通氣和防止窒息的目的[3]，術(shù)中還需根據(jù)不同的病變采取不同的技術(shù)去處理，如何序貫或同步采用這些技術(shù)即為整合治療[4]。(1)對于惡性腫瘤引起的中央氣道(氣管、主支氣管及右中間支氣管)重度或極重度堵塞，可以植入支架快速開通氣道。支架植入術(shù)可起到持續(xù)擴(kuò)張氣道的作用，亦可用于堵瘺。中央型氣道的八分區(qū)方法對選擇氣道支架的形狀具有重要指導(dǎo)意義。對Ⅰ區(qū)、Ⅵ區(qū)、Ⅷ區(qū)病變適合放置直筒型支架，而對隆突附近的Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)、Ⅶ區(qū)病變則適合放置分叉支架(L或Y形)。硅酮支架需要全麻并在硬質(zhì)鏡下放置；(2)對于管壁殘留或管壁生長型局部腫瘤，可以通過后裝放療或植入放射粒子支架治療；(3)對于廣泛管壁生長型腫瘤，可行做氣道內(nèi)的光動(dòng)力治療；(4)對于氣管外惡性腫瘤，可以植入放射粒子治療；(5)對于早期局限性氣道黏膜下腫瘤，可以采用Hybrid刀技術(shù)無針注水形成水墊隆起后再電切或APC消融，可減少對正常氣道壁的損傷；(6)氣管支氣管—消化道瘺，可以在氣道內(nèi)植入覆膜支架封堵；手術(shù)、結(jié)核、腫瘤等各種原因所致的支氣管胸膜瘺，可以采用室(房)間隔缺損封堵器、彈簧圈、硅酮塞等材料封堵。

3.經(jīng)支氣管注射敏感化療藥物：在支氣管鏡引導(dǎo)下于瘤體中央及周邊多點(diǎn)注射敏感化療藥物，對于不能手術(shù)切除的中央型肺癌患者，尤其是管內(nèi)型及管壁浸潤型者，可提高局部藥物濃度，延長抗癌藥物在腫瘤局部的作用時(shí)間，以殺滅腫瘤細(xì)胞，縮小腫塊，減輕腫瘤引起的支氣管阻塞，緩解患者胸悶、氣急、呼吸困難等癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期；亦可減輕抗癌藥物的全身不良反應(yīng)，達(dá)到姑息治療效果，對失去手術(shù)機(jī)會(huì)且出現(xiàn)氣道阻塞等并發(fā)癥的患者效果明顯[5]。上述治療中可選用的藥物包括5-氟脲嘧啶、順鉑、卡鉑、長春瑞濱、羥基喜樹堿、紫杉醇等[6]。

4.內(nèi)科胸腔鏡：惡性胸腔積液是多種惡性腫瘤晚期的常見并發(fā)癥，在肺癌患者中尤為明顯。惡性胸腔積液具有積液量多、難控制、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，中等量以上的胸腔積液會(huì)壓迫肺組織造成肺不張、肺部感染等并發(fā)癥[7]。在臨床治療中，內(nèi)科常規(guī)療法主要包括化療和置管引流，而反復(fù)引流容易導(dǎo)致患者蛋白質(zhì)和電解質(zhì)的丟失，顯著降低生存質(zhì)量。內(nèi)科胸腔鏡下胸膜固定術(shù)是一種微創(chuàng)術(shù)式，具有創(chuàng)傷小、療效可靠等優(yōu)點(diǎn)，在直視下將胸腔積液完全吸盡，并松解粘連的胸膜，充分暴露胸膜，在直視下將滑石粉均勻地噴射在臟、壁層胸膜上[8]，由于采取單一切口手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、患者耐受性好、操作簡單等特點(diǎn)。

二、肺癌的經(jīng)皮介入治療

肺癌的經(jīng)皮介入治療技術(shù)包括：125I粒子植入、經(jīng)皮消融技術(shù)[射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷凍消融術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲治療(HIFU)]、經(jīng)皮化學(xué)消融技術(shù)等。

1.125I粒子植入技術(shù)：125I是I元素的同位素，125I在其衰變過程中能夠持續(xù)釋放低劑量的γ射線，而γ射線能直接作用于DNA分子鏈，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂，同時(shí)電離水分子，產(chǎn)生自由基，與生物大分子相互作用，引起細(xì)胞損傷和凋亡。目前已被應(yīng)用于包括肺癌、肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療。其特點(diǎn)包括：(1)125I能量較低，組織穿透距離短，對正常組織損傷較?。?2)由于125I半衰期較長、持續(xù)暴露，局部治療效果較外照射好。主要用于：(1)實(shí)體瘤的根治性治療；(2)實(shí)體瘤術(shù)后殘余組織的預(yù)防性治療；(3)轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶或術(shù)后孤立性腫瘤轉(zhuǎn)移灶而失去手術(shù)價(jià)值者；(4)無法手術(shù)的原發(fā)腫瘤的姑息性治療[9]。

2.經(jīng)皮消融技術(shù)：腫瘤消融是針對某一臟器中特定的一個(gè)或多個(gè)腫瘤病灶，利用熱產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)直接導(dǎo)致病灶組織中的腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或凝固性壞死的一種治療技術(shù)。

(1)RFA:是目前治療實(shí)體瘤應(yīng)用最廣泛的消融技術(shù)，2007年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)RFA可用于肺部腫瘤的治療。2009年以來，非小細(xì)胞肺癌NCCN指南、中國《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(2011)22號]均推薦RFA可用于早期不能耐受手術(shù)切除肺癌患者的治療。其特點(diǎn)是RFA電極的適形性好，可以通過調(diào)節(jié)消融電極來保護(hù)鄰近臟器。

(2)MWA:在微波電磁場的作用下，短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生達(dá)到60～150 ℃的高溫，從而導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死[10]。由于輻射器可將微波能集中在一定范圍內(nèi)，故而能有效地輻射到所需靶區(qū)，微波熱輻射在肺內(nèi)有更高的對流性和更低的熱沉降效應(yīng)。其特點(diǎn)是消融時(shí)間短、消融范圍廣，適合治療鄰近大血管的腫瘤。

(3)冷凍消融：氬-氦冷凍消融是目前較成熟的冷凍治療技術(shù)。其原理是高壓氬氣可以冷卻至-140 ℃，氦氣可使-140 ℃迅速上升至20～40 ℃，通過這種溫度梯度的變化可以導(dǎo)致以下改變[11]：①靶組織蛋白質(zhì)變性；②細(xì)胞內(nèi)外滲透壓改變和“結(jié)冰”效應(yīng)造成細(xì)胞裂解；③微血管栓塞引起組織缺血壞死等。其特點(diǎn)是形成的“冰球”邊界清晰，易于監(jiān)測，可應(yīng)用于鄰近危險(xiǎn)臟器的肺部腫瘤。冷凍消融較少引起局部疼痛，可用于腫瘤距離胸膜≤1 cm或有骨轉(zhuǎn)移引起骨質(zhì)破壞的腫瘤患者。由于治療過程中消耗患者血小板，對于凝血功能差的患者，應(yīng)避免使用冷凍消融。

(4)HIFU：其原理是將超聲波進(jìn)行聚焦后，穿透到人體內(nèi)，通過一系列復(fù)合效應(yīng)來消滅腫瘤組織。類似于太陽光通過凸透鏡聚焦一樣，超聲波也可以聚焦，而且可以安全地穿透身體，將能量密度較低的超聲波匯聚至體內(nèi)的腫瘤部位，利用焦點(diǎn)處超聲波的熱效應(yīng)，在靶區(qū)形成60 ℃以上的高溫，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性及組織細(xì)胞凝固性壞死或不可逆的嚴(yán)重?fù)p傷，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[12]。

3.經(jīng)皮化學(xué)消融技術(shù)：通過皮膚穿刺技術(shù)到達(dá)瘤體，經(jīng)穿刺針注射化學(xué)藥物，包括無水乙醇、低滲化療藥物及免疫調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素-2、高聚金葡素等，引起腫瘤組織壞死、液化，使瘤體縮小甚至消失，減輕患者的壓迫癥狀，從而提高其生活質(zhì)量。肺部孤立性腫塊尤其是靠近肺表面的腫塊均適合腫塊內(nèi)注射治療。腫塊內(nèi)藥物注射應(yīng)在密切監(jiān)視和透視檢測下進(jìn)行[13]。

三、肺癌的經(jīng)血管介入治療

隨著腫瘤介入治療的開展和研究，經(jīng)血管介入治療已逐步應(yīng)用于臨床，成為肺癌非手術(shù)治療的常用方法之一[14]。

肺部有支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈兩套血供系統(tǒng)，支氣管動(dòng)脈為營養(yǎng)血管，負(fù)責(zé)支氣管、肺的營養(yǎng)供應(yīng)；肺動(dòng)脈為功能血管，負(fù)責(zé)氣體交換，兩者均可能參與肺部腫瘤供血；除此之外，還有部分體動(dòng)脈，如鎖骨下動(dòng)脈、腋動(dòng)脈、胸外側(cè)動(dòng)脈、肋頸干動(dòng)脈、甲狀頸干動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、食管固有動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈均有可能參與腫瘤供血。因此，肺癌的經(jīng)血管介入治療分為經(jīng)體動(dòng)脈介入治療和經(jīng)肺動(dòng)脈介入治療。

相比經(jīng)體動(dòng)脈(多為支氣管動(dòng)脈)介入治療而言，經(jīng)肺動(dòng)脈介入手術(shù)難度較大，并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，如導(dǎo)管經(jīng)右心室可能刺激心臟導(dǎo)致心律紊亂，甚至心臟驟停，且研究表明單純肺動(dòng)脈介入治療和支氣管動(dòng)脈聯(lián)合肺動(dòng)脈雙介入治療并不能提高治療有效率及延長患者生存期，故目前大多數(shù)醫(yī)院選擇單純體動(dòng)脈介入治療。

1.經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)(BAI):指經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肺癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)(多為支氣管動(dòng)脈)，一次性或保留導(dǎo)管持續(xù)灌注化療藥物。由于BAI將化療藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，使血藥濃度快速達(dá)到高峰，瘤區(qū)的血藥濃度高于等劑量靜脈化療的10倍甚至100倍以上，同時(shí)不增加外周藥物濃度，減少了外周組織的不良反應(yīng)。另外,由于BAI時(shí)局部藥物與血漿蛋白結(jié)合率較低，從而使瘤區(qū)游離藥物濃度增高，進(jìn)一步增強(qiáng)了化療藥物的抗腫瘤作用。同時(shí)絕大多數(shù)化療藥物在肝臟代謝，所以BAI也發(fā)揮著輕度的全身化療作用。

2.經(jīng)支氣管動(dòng)脈栓塞(BAE):指經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肺癌供血?jiǎng)用}內(nèi)，給予各種栓塞材料[如微球、聚乙烯醇顆粒(PVA)、明膠海綿等]，對肺癌供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞。

3.支氣管動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)(BACE):指經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肺癌的供血?jiǎng)用}內(nèi)，予以灌注化療藥物，然后進(jìn)行栓塞，或者使用藥物洗脫微球、碘化油乳劑對肺癌供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞[15]。這樣不僅可阻斷腫瘤血液供應(yīng)使腫瘤缺血壞死，而且還可使腫瘤組織內(nèi)藥物較長時(shí)間保持高濃度，而高濃度抗癌藥物不但能阻止癌細(xì)胞合成，還能產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步破壞癌細(xì)胞。大量臨床試驗(yàn)也證實(shí)支氣管灌注化療栓塞效率(完全緩解率+部分緩解率)明顯高于單純支氣管灌注化療，并可進(jìn)一步提高患者的1年生存率。

雖然碘化油為液態(tài)栓塞劑，對腫瘤血管具有親嗜性，但體動(dòng)脈和肺動(dòng)脈存在潛在交通支，且腫瘤組織可破壞肺血管，導(dǎo)致體動(dòng)脈和肺動(dòng)脈交通，故碘化油可造成異位栓塞，且碘化油屬末梢性永久栓塞劑，可栓塞20～50 μm的血管，有引起支氣管壁壞死的可能，故目前在肺部腫瘤的治療中較少使用碘化油。

關(guān)于BACE治療肺癌的療效比較，小細(xì)胞肺癌療效最好，鱗癌次之，腺癌較差；中心型肺癌療效優(yōu)于周圍型；小腫瘤優(yōu)于大腫瘤；早期優(yōu)于晚期；富血供型優(yōu)于乏血供型；單支氣管動(dòng)脈供血優(yōu)于多支氣管血供型；聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥；多次用藥優(yōu)于單次用藥。

4.上腔靜脈開通:若瘤體壓迫或侵犯上腔靜脈、鎖骨下靜脈、頭臂靜脈，導(dǎo)致血液回流受阻，而引起一系列癥狀、體征，如發(fā)紺、上肢、頭部和頸部水腫、呼吸困難、咽喉痛、咳嗽、聲音嘶啞及吞咽困難，更嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦水腫、頭痛、意識模糊甚至昏迷、猝死，稱為上腔靜脈綜合征，此階段大多數(shù)患者均已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，而藥物治療效果欠佳，放療不能迅速解決阻塞癥狀，且有可能在短期內(nèi)出現(xiàn)水腫，加重阻塞，故此時(shí)最佳治療方案為上腔靜脈開通術(shù)[16]，包括支架置植入術(shù)和球囊擴(kuò)張術(shù)，兩者可根據(jù)病情單獨(dú)施行，亦可聯(lián)合使用。

介入治療在肺癌的治療上具有微創(chuàng)、不良反應(yīng)小、療效確切、可重復(fù)性等優(yōu)勢。隨著DSA和支氣管鏡等設(shè)備的更新及相關(guān)技術(shù)的不斷改進(jìn)，介入治療相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)，我們相信介入治療在肺癌治療中的地位會(huì)越來越得到重視和提高。