腸道菌群與缺血性卒中相關(guān)性的研究進展

黃佳婷 劉會 趙靜 趙燕萍

《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項關(guān)于全球疾病負(fù)擔(dān)的系統(tǒng)分析表明,卒中于2017年已躍升為中國的首要死因[1]。我國70%的腦卒中為缺血性,為老年人群三大死因之一,也是導(dǎo)致成年人殘疾的主要原因,造成沉重的社會負(fù)擔(dān)。腸道菌群被證實與肥胖、糖尿病、高血壓病、帕金森病、阿爾茲海默病等多種疾病密切相關(guān)[2]。眾多研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群通過代謝途徑和免疫反應(yīng)作用于人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),影響卒中的發(fā)生與發(fā)展[3-5]。同樣,缺血性卒中的發(fā)生引起機體免疫功能降低和腸道內(nèi)環(huán)境改變,導(dǎo)致腸道菌群紊亂,影響卒中預(yù)后。因此,腸道菌群對于缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有深遠影響。

一、腸道菌群對缺血性卒中的影響

1.腸道菌群增加卒中發(fā)病風(fēng)險

腸道菌群將飲食中的卵磷脂、膽堿和甜菜堿等成分代謝轉(zhuǎn)化為三甲胺(TMA),該產(chǎn)物通過肝腸循環(huán)經(jīng)人體肝臟的黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺(TMAO)[6]。血漿中TMAO通過促進細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放增強血小板的高反應(yīng)性而促進血栓形成,也可以促進巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞,粘附在血管壁上,從而形成動脈粥樣硬化[6-7],還可通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,影響腸道和肝臟脂質(zhì)代謝[8],增加心腦血管事件風(fēng)險[6]。三甲基賴氨酸(TML)作為TMAO的前體物質(zhì),其聯(lián)合TMAO檢測可以明顯提高評估急性冠狀動脈綜合征患者日后發(fā)生主要不良心腦血管事件風(fēng)險的有效性[9]。TMAO水平與缺血性卒中風(fēng)險及其伴隨的神經(jīng)功能缺陷程度呈正相關(guān)[10]。由此可見,腸道菌群發(fā)揮類似代謝器官的作用,通過代謝途徑產(chǎn)生一系列生物活性因子,作用于宿主,影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。未來對相關(guān)代謝物作用靶點的深入研究將對降低心腦血管疾病的發(fā)病率有重要意義。

腸道菌群細(xì)胞壁的主要成分脂多糖和肽聚糖可激活免疫系統(tǒng),加重血管壁炎癥,促進動脈粥樣硬化。病理狀態(tài)下,腸道屏障的顯著改變會增加腸道的通透性,從而加劇微生物產(chǎn)生的脂多糖易位進入血液循環(huán)而導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,通過激活Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的炎癥激活過程,導(dǎo)致全身慢性炎癥狀態(tài),進而導(dǎo)致靶器官的損害和心血管疾病風(fēng)險增高[11]。Westerterp等[12]通過敲除小鼠載脂蛋白C1基因證實,載脂蛋白C1的表達會加重脂多糖所引起的炎癥反應(yīng),促進動脈粥樣硬化進展,由此增加缺血性腦卒中的風(fēng)險。

2.腸道菌群失調(diào)影響缺血性卒中病程及預(yù)后

腸道菌群主要可分為4大類——擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和厚壁菌門。在健康的腸道中,厚壁菌門和擬桿菌門占整個腸道菌群的90%以上,這兩個菌門的豐度比例是反映腸道菌群失調(diào)程度的重要指標(biāo)。

腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系緊密,“腸-腦軸”概念的出現(xiàn)旨在說明腸道和大腦之間通過腸道菌群在免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生雙向交流,二者相互影響。研究發(fā)現(xiàn)腸道不僅作為消化器官,還是人體主要的免疫器官,是貯存巨噬細(xì)胞數(shù)量最多的臟器,占整個免疫系統(tǒng)細(xì)胞數(shù)量的70%以上。腸道菌群通過調(diào)節(jié)免疫功能,促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能維持。研究發(fā)現(xiàn),與對照組小鼠比較,誘發(fā)缺血性卒中前短期內(nèi)使用廣譜抗生素可減少60%的梗死面積。這與短時間內(nèi)抗生素引起的菌群失調(diào)在一定程度上抑制了卒中后效應(yīng)T淋巴細(xì)胞從腸道遷移至軟腦膜有關(guān)。與此同時,腸道內(nèi)具有神經(jīng)保護作用的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增加,促炎白細(xì)胞介素(IL)-17γδ+T細(xì)胞減少[13]。另一方面,卒中事件的發(fā)生本身引起的菌群失調(diào)和免疫抑制往往也會導(dǎo)致卒中并發(fā)癥的發(fā)生。細(xì)菌性肺炎是缺血卒中患者的常見并發(fā)癥之一,影響患者預(yù)后。利用肺炎鏈球菌感染缺血卒中小鼠僅需200個菌落單位,其誘發(fā)量僅為對照組的百分之一,提示卒中狀態(tài)可促進肺炎的發(fā)生[14]。Stanley等[15]對卒中后感染患者進行血培養(yǎng)，結(jié)果顯示,超過70%為人體腸道共生菌(腸球菌、大腸桿菌和摩氏桿菌屬),進一步實驗證明無菌小鼠不會發(fā)生卒中后感染。16sRNA測序和生物信息分析結(jié)果證實,卒中后感染小鼠的肺部微生物群來自腸道。卒中發(fā)生后腸黏膜緊密連接復(fù)合物(ZO-1)減少,腸道通透性明顯增加,腸道上皮和內(nèi)皮屏障受損,導(dǎo)致菌群易位。另一方面,正常腸道菌群通過競爭食物和生長因子,對防止有害菌定植至關(guān)重要。若正常菌群減少,機會致病菌則定植于腸道上皮,致病菌產(chǎn)生的毒素和炎癥會增加腸道通透性[16],從而導(dǎo)致卒中后感染的易感性升高。有益菌群的移植可調(diào)節(jié)腦損傷引起的菌群失調(diào),改善卒中預(yù)后。這些結(jié)果表明,腸道菌群能影響卒中后機體的系統(tǒng)功能,對卒中結(jié)局有顯著影響[17]。

二、缺血性卒中對腸道菌群的影響

急性腦缺血會同時誘發(fā)局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)和改變外周免疫穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)改變。大面積腦缺血病灶會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),卒中后小鼠腸道菌群多樣性減少,擬桿菌過度生長表明卒中后菌群失調(diào)。有研究發(fā)現(xiàn),與假手術(shù)組比較,卒中組小鼠肺部微生物中放線菌和桿菌類豐度明顯增加,而脫鐵桿菌綱明顯減少[15]。Yamashiro等[17]發(fā)現(xiàn),與對照組比較,缺血性卒中組患者腸道菌群中瘤胃乳酸桿菌數(shù)量明顯增加。

缺血性卒中促進腸道菌群易位。誘發(fā)腦缺血后24小時,小鼠回腸結(jié)腸菌量明顯減少,與卒中后腸道細(xì)菌易位有關(guān)[15]。腸道主要由腸固有神經(jīng)和自主神經(jīng)纖維支配。卒中小鼠腸道膽堿能神經(jīng)元明顯減少,刺激促炎因子的釋放,增加了腸道和血腦屏障的通透性,導(dǎo)致特定腸段細(xì)菌減少和菌群易位。研究表明,β受體阻滯劑(BBs)可通過抑制交感神經(jīng)阻斷卒中引起的腸道通透性改變[15]。一系列臨床研究探討了BBs對卒中預(yù)后的影響。Sykora等[18]比較了卒中患者卒中后3天和3個月的死亡率,發(fā)現(xiàn)卒中后使用BBs與死亡率降低有關(guān),雖然BBs的使用對軀體運動感覺功能恢復(fù)無影響,但卒中前后開始使用BBs均與肺炎發(fā)生率下降有關(guān)。Dziedzic等[19]發(fā)現(xiàn)住院期間使用BBs的卒中患者30天死亡率比未接受BBs治療的患者低。關(guān)于BBs對卒中預(yù)后的影響需要更大樣本量的隨機化臨床研究進一步闡明。卒中促進宿主腸道源性菌群的選擇性易位和傳播新機制的發(fā)現(xiàn),為改善卒中預(yù)后提供新的思路。

三、腸道菌群研究對缺血性卒中的意義

人體內(nèi)有益的細(xì)菌和真菌主要包括:醋酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌、放線菌、酵母菌等。卒中的發(fā)生會顯著改變菌群的構(gòu)成,有益菌比例減少,而有害菌過度生長[4,6]。高纖維飲食可以調(diào)整腸道菌群的數(shù)量,增加產(chǎn)醋酸鹽細(xì)菌的豐度。膳食纖維和醋酸均能減輕腸道菌群失調(diào)的程度。相關(guān)菌群代謝膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)如丁酸鹽,由結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸鹽一部分進入血液循環(huán),能直接改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。研究發(fā)現(xiàn),腸道中產(chǎn)生SCFA的普雷沃菌屬和降解纖維的厚壁菌屬豐度增加與食用蔬菜為主的飲食習(xí)慣密切相關(guān)[20]。由此可見,飲食結(jié)構(gòu)可以影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和種類,健康合理的飲食有助于有益菌生長,減少有害代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。此外,相關(guān)研究提出通過口服特定益生菌或菌群移植調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),通過增加SCFA等有益代謝物來治療缺血性卒中[21]。然而不可忽視的是,卒中的病理狀態(tài)抑制機體免疫能力,增強腸道通透性和促進菌群易位,所以口服外源性菌群的治療方式亦存在引發(fā)機體感染的風(fēng)險,因此,益生菌治療可能在免疫能力受抑制時對機體造成負(fù)面影響。此外,面對人體系統(tǒng)的復(fù)雜性,如何使菌群成功靶向定植于人體腸道也將成為亟待解決的問題。

腸道菌群在漫長的進化過程中與宿主形成了密不可分、共生共榮的關(guān)系。兩者一旦失衡,對于腸道菌群穩(wěn)態(tài)和機體健康都是一種劇烈的打擊,從而形成惡性循環(huán)。隨著研究日益深入,人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群與缺血卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后明顯相關(guān)。未來通過飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整以及有益菌群的界定和移植研究將有望為缺血性卒中提供新的干預(yù)靶點。