臨床藥師參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病降糖方案的優(yōu)化

章 斌，解瑩馨，金 劍，華秀芳*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 1 藥劑科，2 腎內(nèi)科，上海 200011

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）根據(jù)KDIGO 指南，定義為出現(xiàn)任何原因?qū)е碌哪I臟損傷（通常通過尿白蛋白排泄率≥30 mg·d-1或等效指標(biāo)檢測）或腎功能下降[定義為eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）]，持續(xù)3 個(gè)月或更久[1]。臨床上主要根據(jù)eGFR進(jìn)行腎功能分期，可分為1、2、3a、3b、4 及5 期[2]。由于CKD 患者腎功能的下降，腎臟代謝、排泄能力減弱，降糖藥物在用藥過程中的不良反應(yīng)也隨之增加，一些口服藥物的使用會受到限制，給臨床治療中藥物的選擇帶來了困難[2]。此時(shí)，臨床藥師根據(jù)藥物的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，針對患者的具體情況，對其用藥進(jìn)行正確、有效、個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)就顯得尤為重要?，F(xiàn)就臨床藥師參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療、對其降糖方案進(jìn)行優(yōu)化，彰顯藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值。

1 病例資料

患者，男，72 歲，體重50 kg，半年前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢水腫，抗磷脂酶A2 受體抗體（PLA-2R）增高，尿蛋白17.52 g/24 h，考慮腎病綜合征膜性腎病可能?；颊遝GFR：43mL/（min·1.73m2），屬于CKD 3b 期。于5 月份開始予潑尼松片（強(qiáng)的松）30 mg qd口服治療原發(fā)病，期間行3 次環(huán)磷酰胺0.4 g 沖擊治療，尿蛋白由17.52 g/24 h 降至3.45 g/24 h，治療獲得了部分緩解。該患者既往有糖尿病史8 年，皮下注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預(yù)混30R，為諾和靈30R）26 u-24 u bid 控制血糖；患者血糖控制不佳，餐后血糖32.3 mmol·L-1左右，伴有口干、多飲、多食、多尿，此次入院加用甘精胰島素注射液（來得時(shí)）6 u qn 控制血糖。入院第2 天，生化檢測示糖化血紅蛋白9.7%，尿葡萄糖陽性3+，調(diào)整來得時(shí)為8 u 控制血糖。入院3～6 天，空腹血糖一直在15.1 mmol·L-1左右，餐后血糖23 mmol·L-1左右，調(diào)整諾和靈30R 20 u bid、來得時(shí)6 u qn 控制血糖。第13 天，夜間血糖2.7 mmol·L-1，減少諾和靈30R用量至10 u bid，停用來得時(shí)。第16 天，空腹血糖16.4 mmol·L-1，餐后血糖15.6 mmol·L-1，調(diào)整諾和靈30R 筆芯為16 u-14 u。第21 天，血糖仍然控制不佳，餐后血糖21.8mmol·L-1，將預(yù)混胰島素調(diào)整為門冬胰島素注射液（諾和銳筆芯）10 u-10 u-8 u、來得時(shí)6 u qn。第23 天，血糖得以控制，同時(shí)尿蛋白下降為2.8 g/24h，減少潑尼松5 mg 維持治療并予以出院。

2 分析與討論

2.1 糖皮質(zhì)激素對血糖的影響

患者初步診斷為腎病綜合征、膜性腎病可能性大，糖尿病腎病待排，為CKD 3b 期，2 型糖尿病。根據(jù)2020 年KDIGO 指南（公眾征求意見稿）對于膜性腎?。∕N）的診斷意見提出的：①有符合MN 的臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查的患者不一定需要完善腎穿刺活檢明確診斷；②無論患者PLA2R 抗體或1 型血小板反應(yīng)蛋白7A 域（TSHD7A）抗體陽性、還是陰性，MN 患者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)評估。故考慮該患者M(jìn)N 可能性大[3]。根據(jù)專家共識[4]：糖皮質(zhì)激素劑量為潑尼松（龍）0.5～1 mg·kg-1·d-1，如治療獲得完全或部分緩解，則激素酌情減量并維持，總療程至少6～12月。因此次入院給予醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）25 mg qd po 治療，治療一段時(shí)間后，測得患者的尿蛋白為2.8 g/24 h，改善較明顯。

由于糖皮質(zhì)激素的副作用取決于給藥劑量和持續(xù)時(shí)間，常見的副作用包括糖脂代謝異常、水鹽代謝異常、骨質(zhì)疏松、生長受限等。其中，糖代謝異常發(fā)生率高。糖皮質(zhì)激素引起血糖升高的機(jī)制可能與其減少胰島素受體的數(shù)目和親和力、減少外周組織對糖的攝取、增加胰島素抵抗相關(guān)。此外，它還能增強(qiáng)糖元異生，減少胰島素的合成與分泌[5]。該患者本身有糖尿病，根據(jù)治療腎病綜合征糖皮質(zhì)激素的使用原則：①起始足量；②緩慢減藥；③長期維持，繼續(xù)予以減量至20 mg qd po 維持治療。與降糖藥物如胰島素合用時(shí)，可使糖尿病患者血糖升高，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整降糖藥物的劑量。

2.2 慢性腎臟病合并糖尿病患者降糖藥物的選擇

《2 型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019 年更新版）》提示：推薦CKD 3b～5 期患者宜采用胰島素治療，若患者拒絕使用胰島素，需選擇盡可能不經(jīng)腎臟排泄的口服降糖藥物[6]。對于有2 型糖尿病的非透析CKD 患者，血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白7.0%左右，避免藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（低血糖、乳酸酸中毒）。合并2型糖尿病的非透析CKD 患者，可使用相對安全的口服藥物，包括短效磺酰脲類藥物如格列吡嗪、格列美脲和瑞格列奈[7]。對于空腹血糖≥11.1 mmol·L-1的糖皮質(zhì)激素使用者，胰島素治療為首選[8]。

該患者為CKD 合并2 型糖尿病，由于腎病綜合征（MN 可能）長期使用糖皮質(zhì)激素，血糖控制不佳，空腹血糖一直在15 mmol·L-1左右。胰島素類似物在腎功能不全患者中藥代動力學(xué)參數(shù)較穩(wěn)定，故此次入院在預(yù)混30R（諾和靈30R）基礎(chǔ)上，加用來得時(shí)降糖治療。來得時(shí)作用持續(xù)時(shí)間長，作用平穩(wěn)，可減少夜間低血糖事件的發(fā)生。諾和靈30R 較短效人胰島素起效時(shí)間更快，可緊鄰餐前甚至餐后即刻注射，更適用于有靈活進(jìn)餐需求的患者[9]。

2.3 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者胰島素的治療方案優(yōu)化

在治療過程中，該患者血糖一直不穩(wěn)，餐后血糖控制不佳，尤其是下午和睡前血糖一直在23 mmol·L-1左右，而夜間血糖則較低，有低血糖現(xiàn)象發(fā)生。臨床藥師認(rèn)為，患者的血糖特點(diǎn)可能與長期使用強(qiáng)的松有關(guān)。糖尿病患者應(yīng)用強(qiáng)的松后平均血糖變異度顯著升高[10]。長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致午夜后糖皮質(zhì)激素分泌減少，未出現(xiàn)上午分泌高峰，清晨血糖升高不明顯。有研究表明，在應(yīng)用較大劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者中，10～14 天后由于內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌被部分或完全抑制，體內(nèi)4：00～10：00 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的糖異生作用減弱，而此時(shí)口服進(jìn)入體內(nèi)的強(qiáng)的松的作用較弱，從而易發(fā)生低血糖[11]。

2 型糖尿病患者由于內(nèi)源性皮質(zhì)醇等升糖激素的作用，血糖高峰在上午出現(xiàn)，表現(xiàn)為早餐后血糖達(dá)峰最快、最高、波動幅度最大。有研究顯示，糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要升高午餐后至睡前的血糖水平。最近有研究提示，糖尿病患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后血糖水平升高的程度依次為：晚餐后＞午餐后＞早餐后。血糖達(dá)峰時(shí)間延遲至晚餐后約1.5 h，血糖水平呈階梯式上升。因此，采用測定空腹血糖方法可能會低估糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的血糖升高，尤其是采用每日早晨一次中效糖皮質(zhì)激素的使用者。對于長期服用（超過2 個(gè)月）糖皮質(zhì)激素者，HbA1c 可更準(zhǔn)確反映糖皮質(zhì)激素引起的高血糖[8]。

該患者血糖整體控制差，可能與以下因素有關(guān)：①飲食控制不嚴(yán)格；②受長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的影響；③胰島素劑型選擇需要考量。對于胰島素種類的選擇，由于中效胰島素峰值效應(yīng)和作用持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)的松誘導(dǎo)的高血糖模式緊密匹配[12]，可能更優(yōu)于其他種類的胰島素。最近有研究[13]顯示，短期強(qiáng)的松應(yīng)用，甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素與中效胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療的平均血糖水平或低血糖發(fā)生率沒有差異。該患者使用的諾和靈30R 為傳統(tǒng)的預(yù)混人胰島素，短效胰島素占30%，皮下注射后30min 起效，高峰2～4 h，中效胰島素占70%，高峰6～12 h，故應(yīng)用諾和靈30R 早晚2 次餐前皮下注射，極易出現(xiàn)午夜及清晨低血糖，且餐后、尤其是中晚餐后高血糖不易控制。因此，一般不推薦預(yù)混胰島素，而是推薦胰島素泵或4（3+1）次/d 胰島素控制血糖[14]。經(jīng)臨床藥師和內(nèi)分泌醫(yī)師會診后建議，把胰島素調(diào)整為諾和銳筆芯10u-10 u-8 u、來得時(shí)6 u qn 來控制血糖。諾和銳筆芯為速效胰島素類似物，其藥代動力學(xué)研究[15]顯示，GFR下降并不影響其相關(guān)參數(shù)，如峰濃度及濃度-時(shí)間曲線下面積等；即使為腎功能不全的患者，速效胰島素類似物仍然保持著藥代動力學(xué)優(yōu)勢，即起效更迅速，達(dá)峰更快，峰值回落時(shí)間更短。來得時(shí)為長效胰島素類似物，與正常人群比較，輕重度腎功能不全患者的藥代動力學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整后第二天，患者的血糖得到明顯的改善，夜間血糖6 mmol·L-1，午后血糖11.3 mmol·L-1，予以次日出院。

3 小 結(jié)

臨床藥師通過參與1 例慢性腎臟病合并糖尿病患者的治療實(shí)踐，利用藥學(xué)專業(yè)知識協(xié)助醫(yī)師分析患者病情，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，參與降糖方案的制定和調(diào)整，進(jìn)行個(gè)體化的用藥監(jiān)護(hù)和藥學(xué)服務(wù)。對于長期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 合并糖尿病患者，臨床藥師考慮到患者血糖控制不佳，可能與長期使用強(qiáng)的松有關(guān)，其依據(jù)為，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者血糖變化不同于一般2 型糖尿病患者的血糖波動特點(diǎn)，故及時(shí)向醫(yī)師提出建議，將預(yù)混胰島素諾和靈30R 調(diào)整為諾和銳筆芯+來得時(shí)，患者血糖得到明顯改善。

由于腎臟疾病對血糖穩(wěn)態(tài)以及藥物代謝錯綜復(fù)雜的影響，對于CKD 患者，一旦eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），部分口服降糖藥的藥代和藥效動力學(xué)特征將會發(fā)生改變，低血糖及乳酸酸中毒等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，應(yīng)嚴(yán)格遵循糖尿病相關(guān)指南，正確選擇和規(guī)范使用降糖藥物，密切監(jiān)測患者血糖及腎功能，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，在控制血糖的同時(shí)，還要盡可能降低藥物對腎臟的影響[6]。對于特殊人群，如需長期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 合并糖尿病患者，應(yīng)制定個(gè)體化降糖方案并不斷優(yōu)化治療方案。