腎移植圍手術(shù)期感染及預(yù)防用藥

劉彥妤，岳慧杰，陳 晨

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）臨床藥學(xué)科，南京 210002

腎移植與透析相比，可以顯著改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，降低醫(yī)療成本，同時(shí)還能減少透析相關(guān)的并發(fā)癥，目前已成為治療終末期腎臟病的最佳手段[1-4]。自2013 年11 月全面停止使用死囚器官以來(lái)，公民逝世后器官捐獻(xiàn)以及親屬活體捐獻(xiàn)成為我國(guó)器官移植供體的主要來(lái)源[5]。公民逝世后器官捐獻(xiàn)又包括腦死亡器官捐獻(xiàn) （donation after brain death，DBD），心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD），腦-心雙死亡標(biāo)準(zhǔn)器官捐獻(xiàn)（donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD）[6]。與DBD 和DBCD 相比，DCD 熱缺血時(shí)間更長(zhǎng)，感染、移植物功能延遲恢復(fù)、尿漏及肝功能損害的發(fā)生率更高，但3 組患者和移植物的存活率均相當(dāng)[7]。在我國(guó)，由于腦死亡立法缺失及傳統(tǒng)文化的影響，DCD 的應(yīng)用更為廣泛[8]。中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在2018 年DCD 約占我國(guó)公民逝世后器官捐獻(xiàn)總量的72%[9]。

感染是腎移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥，也是造成移植腎失功和受者死亡最主要的原因[10]。移植術(shù)后感染分為3 個(gè)時(shí)期，早期（術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)）發(fā)生的感染主要與供者來(lái)源感染、受者自身病原體的定植及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)；中期（術(shù)后1～6 個(gè)月）來(lái)自供體、受體的潛在感染再次被激活，此期機(jī)會(huì)性感染最易出現(xiàn)；晚期（術(shù)后6 個(gè)月以上）主要感染為社區(qū)獲得性感染，此期受者自身免疫功能有一定程度的恢復(fù)，發(fā)生感染的機(jī)會(huì)逐漸減少[11]。圍手術(shù)期即從確定需手術(shù)時(shí)至與此次手術(shù)相關(guān)的治療流程基本結(jié)束的一段時(shí)間[12]。目前對(duì)腎移植圍手術(shù)期抗感染預(yù)防的研究還較少，本文重點(diǎn)討論腎移植圍手術(shù)期（術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物的預(yù)防使用。

器官移植受者是否發(fā)生感染主要與環(huán)境中潛在病原體的暴露、患者免疫抑制劑的應(yīng)用，以及能否進(jìn)行及時(shí)有效的抗感染預(yù)防有關(guān)[13]。國(guó)外對(duì)器官移植術(shù)后感染預(yù)防方案已有明確的指南推薦，國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本綜述旨在為腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物的合理應(yīng)用提供參考。

1 腎移植圍手術(shù)期感染相關(guān)特征

1.1 感染來(lái)源

腎移植術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的感染主要與供者來(lái)源感染、受者自身病原體的定植及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)[14]，此階段超過(guò)90%的感染為與手術(shù)及其他有創(chuàng)操作相關(guān)的醫(yī)院感染[13]，主要為手術(shù)部位感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染[15]。決定這種感染發(fā)生率的關(guān)鍵因素是手術(shù)的性質(zhì)以及手術(shù)和術(shù)后護(hù)理技術(shù)，留置各種導(dǎo)管支架以及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，如術(shù)中污染、術(shù)中輸血、術(shù)后腎周血腫、輸尿管漏尿、吻合口瘺或者狹窄，均是術(shù)后感染的重要危險(xiǎn)因素[13，16]。

近年來(lái)，隨著器官捐獻(xiàn)事業(yè)的蓬勃發(fā)展，供者來(lái)源感染（donor-derived infection，DDI）引起廣泛關(guān)注。實(shí)體器官移植DDI 發(fā)生率較低，僅為1%，但死亡率可達(dá)40%[17]。《中國(guó)實(shí)體器官移植供者來(lái)源感染防控專家共識(shí)》（2018 版） 中，將因DDI 導(dǎo)致受者移植物切除、接受二次手術(shù)甚至受者死亡定義為DDI 相關(guān)嚴(yán)重不良事件，國(guó)內(nèi)多中心的回顧性研究顯示，在造成DDI 相關(guān)嚴(yán)重不良事件的感染病原體中，多重耐藥菌感染高達(dá)83.33%，特別是耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌，如肺炎克雷伯菌[18]，第二大病原菌為真菌，主要為念珠菌和曲霉菌[18]。

由此可見，腎移植圍手術(shù)期感染多為與手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)的醫(yī)院感染。因此在進(jìn)行圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防的同時(shí)，在手術(shù)過(guò)程中還需嚴(yán)格遵守各項(xiàng)操作規(guī)范，減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生，在術(shù)后要積極做好術(shù)后護(hù)理工作。DDI 發(fā)生率較低，且多為多重耐藥菌感染，易引起嚴(yán)重不良的臨床結(jié)局，這就提示在術(shù)前要加強(qiáng)對(duì)供腎的綜合評(píng)估，重視取舍。如果供者為血行感染且感染病原菌為多重耐藥菌，在缺乏有效抗菌藥物治療的情況下，受者一旦發(fā)生DDI，死亡率會(huì)很高，故不建議捐獻(xiàn)；如果供者為真菌感染，受者腎移植術(shù)后易發(fā)生血管吻合口的動(dòng)脈瘤，一旦破裂大出血易造成受者死亡，也不建議捐獻(xiàn)[18]。針對(duì)受者來(lái)源的活動(dòng)性感染，在移植前應(yīng)徹底根除，避免術(shù)后因使用免疫抑制劑而加速感染進(jìn)程[19]。

1.2 常見感染部位及應(yīng)對(duì)措施

有報(bào)道稱，各移植中心圍手術(shù)期感染發(fā)生率從9.23%到37.1%不等[20-23]，最常見的為尿路感染[20，24]，也有研究顯示，肺部感染為圍手術(shù)期最常見的感染類型[21，23，25]。造成差異的原因有：（1）回顧性研究本身會(huì)遺漏隱性感染，導(dǎo)致數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不精確；（2）不同移植中心對(duì)感染的判斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。各研究者揭示的常見的感染部位見表1。

由此可見，腎移植圍手術(shù)期最常見的感染部位為尿路感染、肺部感染和手術(shù)部位感染。尿路感染是腎移植術(shù)后早期最常見的并發(fā)癥，同時(shí)也是造成此期G-菌菌血癥的主要原因[26]。術(shù)中放置D-J 管可用于膀胱輸尿管吻合口的保護(hù)，而它所造成的逆行性感染是腎移植術(shù)后早期尿路感染的潛在危險(xiǎn)因素[27]?？s短D-J 管放置時(shí)間可降低尿路感染的發(fā)生率，也不會(huì)增加尿漏或輸尿管阻塞的發(fā)生率[28]。因此在導(dǎo)尿管插管過(guò)程中要嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范，保持引流管的通暢，嚴(yán)格控制導(dǎo)尿管以及D-J 管的留置時(shí)間。腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)病急、進(jìn)展快，且臨床癥狀常不典型，極易誘發(fā)重癥肺炎，進(jìn)一步導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，死亡率極高。因此，在腎移植術(shù)后早期進(jìn)行抗菌藥物合理預(yù)防的同時(shí)，還要指導(dǎo)患者進(jìn)行呼吸功能鍛煉。針對(duì)SSI，在合理使用預(yù)防性抗菌藥物的同時(shí)，還要最大限度縮短手術(shù)時(shí)間、優(yōu)化操作及無(wú)菌技術(shù)程序。

表1 腎移植圍手術(shù)期常見感染部位及構(gòu)成比

1.3 感染病原菌分布與主要菌株的耐藥情況

腎移植圍手術(shù)期感染主要致病菌為G-菌[20，21，25]。G-菌中檢出率較高的包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌，它們對(duì)美羅培南和亞胺培南等碳青霉烯類的耐藥率較低，對(duì)其余常見藥物均高度耐藥[20，21，25]。G+菌中檢出率較高的包括屎腸球菌和金黃色葡萄球菌，僅對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，對(duì)其余常用藥物普遍高度耐藥[20，21，25]。從移植受者分離出的多藥耐藥G-菌流行率 在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加[29]。銅綠假單胞菌是一種早期常見的醫(yī)院感染病原體，在移植后1 個(gè)月內(nèi)可造成高達(dá)23%的菌血癥[30]。此菌也是腎移植受者院內(nèi)肺部感染的常見致病菌，多重耐藥菌分離株的發(fā)生率在50%～65%[30]。高達(dá)10%腎移植術(shù)后尿路感染是多藥耐藥的銅綠假單胞菌引起的[30]。在沒(méi)有移植物衰竭需要重新進(jìn)行血液透析或強(qiáng)化免疫抑制治療的情況下，侵襲性真菌病在腎移植受者中很少發(fā)生。在腎移植受者中，真菌感染的發(fā)生率從1%到14%不等，其中念珠菌占比90%～95%，曲霉菌占比0%～10%[31]。約50%分離出的念珠菌株為白色念珠菌[32]。腎移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率低，但死亡率高，可達(dá)53.10%[33]。已揭示的感染病原菌分布見表2。

表2 腎移植術(shù)后感染主要病原菌構(gòu)成比

由此可見，G-菌為腎移植圍手術(shù)期最常見的病原體，且多重耐藥菌的比例在不斷上升。不同移植中心感染的主要致病菌株不同可能與其院內(nèi)本身的菌株分布不同有關(guān)。應(yīng)加強(qiáng)多重耐藥菌的監(jiān)控，慎用高級(jí)別抗菌藥物，對(duì)腎移植術(shù)后并發(fā)的感染，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物。腎移植術(shù)后真菌感染率較低，抗真菌藥物如氟康唑的廣泛使用，使得菌株分布向非白念珠菌種轉(zhuǎn)變，同時(shí)增加了念珠菌的耐藥性[31]。美國(guó)移植傳染病的指南明確指出，對(duì)腎移植受者不建議常規(guī)抗真菌預(yù)防，預(yù)防應(yīng)針對(duì)高危受者[34]。

2 國(guó)內(nèi)外腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案

2.1 國(guó)外預(yù)防方案

IDSA/ASHP/SIS/SHEA 指南[35]推薦腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性單用一代頭孢菌素，使用時(shí)間不超過(guò)24 小時(shí)，給藥劑量根據(jù)受者體重可適當(dāng)調(diào)整。歐洲的指南[36]推薦在圍手術(shù)期預(yù)防性使用單劑抗生素。日本的指南[37]推薦對(duì)感染低危的受者，使用單劑一代或二代頭孢菌素，或含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素類，療程可達(dá)3 天。不同的移植中心所采用的圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案不一樣[38，39]。1 項(xiàng)對(duì)歐洲腎移植中心的調(diào)查顯示，大多數(shù)腎移植中心傾向于在圍手術(shù)期靜脈注射單劑頭孢菌素類藥物，然而對(duì)具體抗生素的選擇、劑量和給藥持續(xù)時(shí)間不完全相同[39]。國(guó)外腎移植圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物指南及不同移植中心的預(yù)防性用藥方案見表3。

表3 國(guó)外腎移植圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案

考慮到單次給藥與多次給藥相比，感染發(fā)生率無(wú)顯著差異，且能降低醫(yī)療成本、減少多重耐藥菌的產(chǎn)生，國(guó)外在腎移植圍手術(shù)期普遍預(yù)防性使用單劑頭孢菌素[39]，但存在一定的局限性：（1）國(guó)外指南多是針對(duì)無(wú)潛在感染危險(xiǎn)因素的受者，對(duì)術(shù)前接受長(zhǎng)期維持性透析治療、基礎(chǔ)疾病較多、營(yíng)養(yǎng)狀況較差、存在手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥以及免疫功能嚴(yán)重受損的感染高危受者無(wú)明確的建議；（2） 對(duì)抗菌藥物的給藥劑量和持續(xù)時(shí)間無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；（3）對(duì)不同供體來(lái)源的腎移植沒(méi)有區(qū)分，只考慮到腎移植圍手術(shù)期發(fā)生的感染多與手術(shù)并發(fā)癥有關(guān)[40]，預(yù)防性使用抗菌藥物的主要目的是降低SSI 的發(fā)生率[35]。

2.2 國(guó)內(nèi)預(yù)防方案

我國(guó)僅對(duì)活體腎移植推薦術(shù)前單次預(yù)防性使用二代頭孢菌素[41]，各移植中心預(yù)防用藥方案不盡相同。朱云松等[42]的研究指出，頭孢哌酮和舒巴坦的聯(lián)合制劑（舒普深）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定且抗菌譜廣、殺菌作用強(qiáng)，在腎移植圍手術(shù)期防治感染療效佳且安全性高。綜合考慮頭孢哌酮和舒巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使用劑量及時(shí)間定為1 g tid，療程為5天。王偉等[43]的研究比較了尸體腎移植頭孢西丁鈉使用時(shí)間對(duì)圍術(shù)期感染的影響，兩組受者在術(shù)前均靜注頭孢西丁鈉2 g，術(shù)后一組給予頭孢西丁鈉2 g bid，療程7 天，另一組給予頭孢西丁鈉2 g bid，療程14 天。結(jié)果顯示，兩組的圍手術(shù)期感染發(fā)生率無(wú)顯著性差異，表明腎移植術(shù)后可以縮短抗菌藥物的使用時(shí)間。也有移植中心使用哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)合三代頭孢菌素和卡泊芬凈的預(yù)防方案[44]，考慮到該研究納入的研究對(duì)象均為DCD 腎移植受者，引起DDI 相關(guān)嚴(yán)重不良事件的主要病原菌為多重耐藥菌和真菌，因此加用常規(guī)抗真菌藥物。各移植研究者的抗菌藥物預(yù)防方案見表4。

表4 國(guó)內(nèi)腎移植中心圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案

國(guó)內(nèi)外針對(duì)腎移植圍手術(shù)期預(yù)防性用藥方案尚未達(dá)成一致，但都強(qiáng)調(diào)盡量縮短抗生素使用時(shí)間，減少預(yù)防用藥量。

3 結(jié)語(yǔ)

腎移植圍手術(shù)期感染多為醫(yī)院感染，以尿路感染和肺部感染為主，主要致病菌為G-菌，且多重耐藥菌的分離率呈上升趨勢(shì)。目前針對(duì)腎移植圍手術(shù)期感染，國(guó)內(nèi)外普遍預(yù)防性使用頭孢菌素類藥物，具體的用藥方案還未達(dá)成共識(shí)。腎移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率低，且濫用抗真菌藥物易造成不良后果，預(yù)防性使用抗真菌藥物應(yīng)針對(duì)高危受者。

鑒于抗生素暴露會(huì)提高艱難梭菌定植率[45]，增加抗菌藥物耐藥率[46]，同時(shí)易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此應(yīng)針對(duì)不同供腎來(lái)源及受者感染危險(xiǎn)級(jí)別合理選擇預(yù)防用抗菌藥物。圍手術(shù)期抗菌藥物主要是預(yù)防手術(shù)部位感染，手術(shù)部位感染包括切口和手術(shù)涉及的器官或腔隙的感染，腎移植術(shù)后出現(xiàn)的尿路感染也被認(rèn)為是手術(shù)部位感染[47]。針對(duì)活體供腎腎移植受者及術(shù)前無(wú)感染危險(xiǎn)因素的尸體供腎腎移植受者，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[48]，圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防方案的制定要遵循以下原則：（1）藥物品種：?jiǎn)我挥盟?，根?jù)當(dāng)?shù)氐牟≡V及耐藥情況選擇有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、針對(duì)性強(qiáng)、窄譜、經(jīng)濟(jì)安全的抗菌藥物；對(duì)于腎移植受者這類特殊人群，還應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)腎臟的影響，避免使用具有腎毒性的藥物，使用經(jīng)腎臟排泄的藥物時(shí)，需根據(jù)患者體內(nèi)肌酐清除率調(diào)整給藥途徑及劑量。（2）給藥途徑：為了達(dá)到較好的效果，盡量選擇靜脈注射；首次靜注應(yīng)在切口切開前1 h 內(nèi)，保證手術(shù)部位暴露時(shí)局部組織中藥物已達(dá)到有效殺菌濃度。（3）給藥劑量：結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn)確定給藥劑量。（4）給藥時(shí)間：整個(gè)手術(shù)過(guò)程抗菌藥物都應(yīng)處于有效抑菌濃度，清潔-污染手術(shù)的預(yù)防用藥時(shí)間不得超過(guò)24 h。

腎移植術(shù)屬于清潔-污染手術(shù)[37]，建議可術(shù)前靜注第一、二代頭孢菌素或氟喹諾酮類，總療程不超過(guò)24 小時(shí)[48]。針對(duì)感染高危的尸體供腎腎移植受者，要綜合考慮受者自身的易感性以及當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)特征，個(gè)體化選擇預(yù)防用抗生素，并加用預(yù)防性抗真菌藥物。