1 例靜脈滴注兩性霉素B 發(fā)生藥物析出的處置分析

朱 超，龔春燕

中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院 藥劑科，南京 210042

兩性霉素B 是治療毛霉菌病 （接合菌病）的首選藥物，但其溶解性較差，使用過程中肝腎毒性及其他不良反應亦較多，需嚴格監(jiān)測使用過程?，F(xiàn)對臨床藥師參與的1 例皮膚接合菌病患者使用兩性霉素B 在靜脈滴注中出現(xiàn)的藥物析出處置進行分析，表明臨床藥師在提高臨床合理用藥方面可發(fā)揮重要作用。

1 病例摘要

患者，女，61 歲，因“鼻背部紅色斑塊6 月余”于6 月17 日來院治療。自訴6 月前無明顯誘因下出現(xiàn)鼻背部紅色小丘疹，無瘙癢疼痛，未予重視；之后丘疹逐漸增大增多，融合呈斑塊，紅腫脹痛，左側(cè)鼻塞，流清水樣鼻涕，打噴嚏，嗅覺減退，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院就診無好轉(zhuǎn)。

對患者作鼻部組織病理檢查，診斷為：感染性肉芽腫改變，傾向毛霉菌感染可能，以“深部真菌感染”收治入院。既往有高血壓病史3 年余，自服“北京降壓0 號”半片/日，血壓控制尚可，余無特殊。

查體：體溫36.4 ℃，脈搏66 次/分，呼吸20 次/分，血壓161/92 mmHg，BMI 26.64 kg·m-2，營養(yǎng)良好，神志清楚，一般情況較好。皮膚科檢查：鼻背部紅色2 cm×4 cm 疣狀紅色浸潤性斑塊，邊界清楚，質(zhì)軟，表面無破潰，無鱗屑，余無異常。

臨床診斷：①皮膚接合菌??；②高血壓病。

治療過程：患者入院后完善相關(guān)檢查，血、尿、便常規(guī)均無異常。予苯磺酸氨氯地平片5 mg qd 降壓。第2 日真菌培養(yǎng)結(jié)果示不規(guī)則毛霉菌，于次日開始靜脈滴注兩性霉素B 脫氧膽酸鹽。當日滴注結(jié)束后，護師向臨床藥師反映有藥物堵管及析出固體物，經(jīng)查閱相關(guān)資料和文獻并以作實驗驗證，藥師建議更換溶媒，臨床采納執(zhí)行，后未再發(fā)生藥物堵管及析出現(xiàn)象。

經(jīng)靜脈滴注兩性霉素B 脫氧膽酸鹽1 月余，同時予保肝、護胃、嚴密監(jiān)測心肝腎功能治療后，患者鼻背部紅色斑塊已明顯消退，皮損漸趨恢復正常。治療期間偶有惡心等消化不適癥狀。

2 分析與討論

2.1 皮膚接合菌病的治療與藥物選擇

皮膚接合菌病是由毛霉目真菌引起的一類真菌感染性疾病，除應積極消除易感因素（如高血糖、代謝性酸中毒、免疫抑制劑、粒細胞減少等）、靜脈給予兩性霉素B 為首要治療方法[1]外，還有外科清創(chuàng)、系統(tǒng)應用泊沙康唑等治療方法?！稓W洲毛霉病臨床診療指南（2013 版）》[2]及《臺灣侵襲性真菌感染治療指南（2016 版）》[3]均推薦兩性霉素B 為一線治療藥物，尤其推薦其脂質(zhì)制劑，因其便于遞送大劑量藥物且腎毒性較小。

2.2 兩性霉素B 使用過程中的問題與解決方案

患者入院第3 日開始在全避光室內(nèi)、通過外裹黑色塑料袋的一次性醫(yī)用輸液器靜脈滴注兩性霉素B，當日滴注完畢后發(fā)生藥物析出堵管現(xiàn)象。臨床藥師懷疑是藥物分子在通過輸液器的過濾裝置時產(chǎn)生相互作用所致。通過與藥品生產(chǎn)廠家溝通，該廠稱此藥既往未收到過類似反饋，查閱相關(guān)文獻也未見兩性霉素B 靜滴過程中的藥物析出現(xiàn)象與輸液器相互作用的報道。

兩性霉素B 脫氧膽酸鹽易溶于5%葡萄糖溶液（5%GS），但對溶媒pH 值有一定要求 （pH 高于4.2）。《中國藥典（2015 年版）》中規(guī)定，臨床用5%GS pH 值應在3.2～6.5。有研究[4]發(fā)現(xiàn)，不同廠家的5%GS pH 值具有較大差別，pH＜4.2 的GS 液與兩性霉素B 合用時會出現(xiàn)不溶性雜質(zhì)，主要含量明顯下降。由于本院臨床較少使用兩性霉素B，且5%GS 供應廠家單一，臨床藥師考慮本次藥物析出現(xiàn)象可能與溶媒pH 值有一定關(guān)聯(lián)，遂分別購入不同廠家的5%GS 連同本院所用5%GS 一起測定pH 值。測定結(jié)果顯示，本院5%GS pH 值為3.82，而新購的5%GS 中僅有一家pH 值（4.54）高于4.2。根據(jù)實驗結(jié)果提示，臨床藥師立刻建議醫(yī)師調(diào)整醫(yī)囑，改用溶媒為pH 值4.54 的5%GS。臨床采納執(zhí)行，后未再發(fā)生該藥析出現(xiàn)象。

2.3 兩性霉素B 的合理使用

兩性霉素B 的明確療效和不良反應使其在臨床中的應用具有特殊性。一方面隨著兩性霉素B 使用劑量的遞增，需要密切觀察患者的治療反應；另一方面要密切觀察患者有無惡心、腹痛、頭痛等不適癥狀，并監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)。此外，還應關(guān)注藥物自身使用的特殊性，以達到安全合理使用兩性霉素B 的目的。雖然目前國家藥典中對臨床用5%GS 的pH 值作出了范圍限定，可滿足臨床上靜脈用藥的溶媒使用要求，但在個別對pH 值有嚴格要求的藥品（如兩性霉素B）使用中，因種種原因造成臨床無法獲知溶媒準確的pH 值，無形增加了此類藥品在臨床上使用時的安全風險。因此，在靜滴兩性霉素B 前，如能準確測定溶媒的pH 值，對于保證藥物的療效和提高藥物的安全性具有十分重要的意義。

3 小 結(jié)

兩性霉素B 屬特殊使用級抗菌藥物，基于其在臨床中的使用經(jīng)驗有限，加之各醫(yī)院藥學部門受制于科研及藥物分析實驗條件的限制，并不能對兩性霉素B 與溶媒進行相關(guān)的配伍試驗，所以在臨床使用中易出現(xiàn)配伍安全性的問題。目前 《中國藥典（2015 年版）》對于5%GS 的pH 值僅有合理范圍規(guī)定，對于需要明確pH 值要求配伍的藥品而言，則無依據(jù)可循。為了確保諸如兩性霉素B 這類藥品在臨床上安全、合理使用，建議溶媒生產(chǎn)廠家在其藥品說明書中明確標注溶媒的pH 值，以供臨床識別應用。

臨床藥師肩負保障臨床合理安全用藥的重要職責，亦可從藥品理化性質(zhì)及藥物之間配伍安全出發(fā)，通過配置pH 值檢測設備，并標定其所在醫(yī)院內(nèi)5%GS pH 值等方式，為臨床提供藥品適宜配伍溶媒，確保藥品安全、合理的使用。