降鈣素原局限性變廢為寶

郭志華，張美星，李 藝，田煜坤，于占彪

(1.河北大學(xué)，河北 保定 071000; 2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河北 保定 071000)

積極控制感染源同時(shí)應(yīng)用抗生素成為臨床治療感染的常用選擇。然而，抗生素并非對(duì)所有感染菌均有效，降鈣素原(PCT)作為一個(gè)較大程度上代表細(xì)菌感染指標(biāo)，似乎給醫(yī)學(xué)界帶來(lái)了曙光。當(dāng)感染被宿主免疫系統(tǒng)或抗生素治療主導(dǎo)時(shí)，循環(huán)中的PCT會(huì)快速下降。PCT水平與血培養(yǎng)陽(yáng)性的可能性[1]和感染嚴(yán)重程度相關(guān)。一個(gè)關(guān)于12個(gè)國(guó)家26項(xiàng)的隨機(jī)試驗(yàn)分析了6 708例呼吸道感染患者，PCT指導(dǎo)抗生素使用與低抗生素使用率、低抗生素相關(guān)不良反應(yīng)以及高生存率有關(guān)[2]。目前，PCT用于感染的研究眾多，但不是預(yù)測(cè)及判斷感染的唯一指標(biāo)。PCT可鑒別病毒感染、真菌感染。PCT有其局限性，它可以在非感染性疾病中升高，也可以在感染性疾病中保持較低水平。但這種局限性不能限制PCT作為一個(gè)非常好的指標(biāo)，結(jié)合PCT生理和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，換一個(gè)角度仍可發(fā)現(xiàn)其寶貴的臨床價(jià)值。

1 PCT生理和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

在健康個(gè)體中PCT幾乎完全在甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生，是降鈣素的116個(gè)氨基酸前體肽，從mRNA翻譯后，經(jīng)酶切成較小的肽段，最終生成32個(gè)成熟的氨基酸。由于PCT在進(jìn)入循環(huán)之前轉(zhuǎn)化為降鈣素，正常人血清PCT水平就會(huì)非常低(<0.02 ng/ml)。PCT的合成在細(xì)菌感染時(shí)增多，而在病毒感染時(shí)減低。細(xì)菌感染時(shí)，非甲狀腺組織(肝臟、脾臟、腎臟、脂肪細(xì)胞、胰腺、結(jié)腸、大腦、肺臟、脂肪細(xì)胞和肌肉)會(huì)通過(guò)其他途徑產(chǎn)生PCT。而這些組織缺乏將PCT轉(zhuǎn)化為降鈣素所必需的途徑，血清PCT就會(huì)升高。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，PCT值根據(jù)兩種不同的機(jī)制而增加：第一種是由脂多糖或病原體釋放的其他產(chǎn)物直接誘導(dǎo)；第二種是由多種炎癥反應(yīng)的介質(zhì)間接誘導(dǎo)。正常人PCT低于0.1 ng/ml，細(xì)菌感染時(shí)PCT在2～6小時(shí)內(nèi)迅速升高，6～24小時(shí)達(dá)峰值，其半衰期約為24小時(shí)[3]。在微生物感染和各種形式炎癥中，PCT最高可達(dá)數(shù)千倍，在不同疾病進(jìn)程中PCT也不斷變化。

2 降鈣素原與感染

從PCT的生理和動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可見(jiàn)PCT與感染的關(guān)系密不可分，隨著各種檢測(cè)技術(shù)和治療措施不斷成熟，PCT多用于診斷細(xì)菌感染，鑒別病毒感染，也越來(lái)越多地用于對(duì)比真菌感染。

2.1PCT與細(xì)菌感染 病毒感染時(shí)PCT不會(huì)升高，細(xì)菌感染可顯著升高，這使PCT廣泛用于區(qū)分細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染, PCT也可判斷細(xì)菌感染的類型和感染部位。Thomas-Rüddel等[4]發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌血癥與念珠菌血癥相比，PCT明顯升高(P<0.001)，曲線下面積為0.72(95%CI0.71-0.74)，最佳截?cái)嘀禐?0 ng/ml(敏感性69%，特異性35%)，PCT可用于預(yù)測(cè)革蘭陰性菌血癥，最近的一項(xiàng)meta分析[5]也支持這一結(jié)論。有意思的是，Thomas-Rüddel等的研究還發(fā)現(xiàn)感染部位與PCT濃度獨(dú)立相關(guān)，尿路感染的PCT最高，其次為腹部感染，呼吸道感染的PCT最低(P<0.001)。這可能與菌血癥患者體內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷量有關(guān)。這對(duì)于判斷不明原因感染灶的或許是一個(gè)新的指標(biāo)。

PCT的檢測(cè)不能局限于血液，有研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中PCT可能是診斷顱內(nèi)感染良好指標(biāo)[6]。這給了我們新的啟示，不同體液中PCT水平是否能夠判斷最準(zhǔn)確的感染部位，這需要更多研究證實(shí)。

2.2PCT與真菌感染 真菌感染時(shí)PCT水平也可以升高，但與菌血癥相比，念珠菌病患者的PCT水平較低[4, 7-8]，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)真菌所致血流感染時(shí)PCT水平也高于血培養(yǎng)陰性者。對(duì)于一些免疫缺抑制的真菌易感患者，PCT是否能用于判斷抗真菌時(shí)機(jī)及藥物調(diào)整有待更多的研究證實(shí)。當(dāng)PCT與其他生物標(biāo)志物(如葡聚糖)聯(lián)合使用時(shí)，是否會(huì)提高對(duì)念珠菌的診斷性能，也還需要更多的數(shù)據(jù)。

對(duì)于PCT區(qū)分念珠菌和細(xì)菌感染的截?cái)嘀狄灿幸恍┭芯浚篖eli等[9]前瞻性觀察1 949例血流感染患者，念珠菌組的PCT中值為0.5 ng/ml，同時(shí)發(fā)現(xiàn)截?cái)嘀禐?.6 ng/ml時(shí)可區(qū)分革蘭陰性菌和念珠菌，截?cái)嘀禐?.3 ng/ml時(shí)可區(qū)分革蘭陽(yáng)性菌和念珠菌。Murri等[10]回顧性分析了401例因膿毒癥的血流感染患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)念珠菌組的PCT水平(0.8 ng/ml)明顯低于革蘭陽(yáng)性菌組(2.8 ng/ml)或革蘭陰性菌組(10.4 ng/ml)。因此，如果PCT數(shù)值無(wú)明顯升高，要警惕有無(wú)真菌感染可能；如果PCT明顯升高，提示革蘭陰性菌感染可能性大，具體截?cái)嘀等孕枰罅垦芯孔C實(shí)。

3 換個(gè)角度看待PCT的局限性

PCT有其局限性：它可以在非感染性疾病中升高，例如：急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重創(chuàng)傷或外科術(shù)后、嚴(yán)重?zé)齻⑽胄該p傷、中暑、急性胰腺炎、腫瘤相關(guān)性疾病、心臟驟停誘導(dǎo)低溫、新生兒生理性升高等，也會(huì)在感染性疾病中保持較低水平，例如：早期感染、局部感染和亞急性感染性心內(nèi)膜炎[11]。這使PCT不能作為單一指標(biāo)區(qū)分感染和非感染，結(jié)合其他指標(biāo)可能更利于臨床判斷。如一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病感染預(yù)測(cè)的研究中發(fā)現(xiàn)，局部感染PCT的預(yù)測(cè)價(jià)值不如CRP，但PCT預(yù)測(cè)膿毒癥的能力更好[12]。但也有研究表明：感染性心內(nèi)膜炎患者的PCT≥1.7 ng/ml可提示感染金黃色葡萄球菌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎高20倍[13]，這就需要我們?nèi)ニ伎既绾味xPCT高或低的截?cái)嘀岛蚉CT局限性的范圍。從另一個(gè)角度考慮，PCT的升高不依賴感染與非感染，而是依賴機(jī)體炎癥與炎性反應(yīng)之間的平衡。目前仍無(wú)明確證據(jù)應(yīng)用PCT區(qū)分感染和非感染引起的炎性反應(yīng)綜合征，有待大量研究證明。有意思的是，PCT在非感染引起的炎性反應(yīng)綜合征方面凸顯的意義仍有助于臨床。

3.1PCT可指導(dǎo)急性心力衰竭患者抗生素治療決定 在長(zhǎng)期或嚴(yán)重心源性休克患者中PCT也會(huì)非特異性升高。從患者病史、臨床癥狀以及影像學(xué)多方面區(qū)分心功能不全和肺部感染，耗費(fèi)大量人力、時(shí)間和精力，PCT可以用于診斷決策。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南建議PCT指導(dǎo)急性心力衰竭患者的抗生素治療[14]。有證據(jù)支持PCT可以作為區(qū)分急性心功能不全與其他因素導(dǎo)致的咳嗽、呼吸困難。慢性心功能不全PCT升高的患者經(jīng)過(guò)抗生素治療，減少了ICU的入院和病死率[15]。單純心功能不全與肺部感染時(shí)PCT的作用會(huì)更明顯，而感染誘發(fā)心功能不全與嚴(yán)重肺部感染PCT有無(wú)差異有待進(jìn)一步研究。

3.2PCT在肝腎功能不全患者血液凈化前判讀更有意義 PCT檢測(cè)也適用于腎功能衰竭患者[16]。危重癥患者常發(fā)生腎功能不全，血液凈化治療時(shí)PCT的變化也備受關(guān)注。PCT是一種低分子量蛋白，為13 000，CRRT膜能夠去除它(CRRT截止值約為35 000)[17]。Choi等[11]發(fā)現(xiàn)腎功能下降患者PCT水平較高，血液透析患者PCT平均下降21%～83%。一項(xiàng)關(guān)于血漿濾過(guò)透析治療肝衰竭合并膿毒癥臨床療效的研究中，PCT水平下降(P<0.05)[18]。但值得注意的是，在Thomas-Rüddel等[4]發(fā)現(xiàn)如果兩組間CRRT的使用存在任何不平衡，將會(huì)嚴(yán)重影響觀察結(jié)果。因此，如果懷疑有嚴(yán)重全身感染時(shí)，在啟動(dòng)血液凈化治療前測(cè)量PCT，尤其是使用高通量膜前測(cè)量，這對(duì)高效解讀腎功能不全患者PCT的臨床價(jià)值更有意義。有意思的是不同的血液凈化時(shí)機(jī)和模式以及血液凈化治療前、治療過(guò)程中、治療后檢測(cè)PCT對(duì)臨床決策、預(yù)后有無(wú)價(jià)值，有待進(jìn)一步大型研究提供更多證據(jù)。

3.3PCT可用于評(píng)估創(chuàng)傷 PCT可以在嚴(yán)重感染和巨大創(chuàng)傷后由肝臟巨噬細(xì)胞分泌[19], 創(chuàng)傷情況下可出現(xiàn)非特異性上調(diào)，雖不能用于區(qū)分感染與非感染，但PCT可預(yù)測(cè)創(chuàng)傷患者的不良并發(fā)癥[20]。一項(xiàng)回顧性研究[21]探討了PCT、CRP、IL-6在創(chuàng)傷性休克患者中的價(jià)值。研究收集了80例創(chuàng)傷性休克患者，將另外80例普通創(chuàng)傷患者作為對(duì)照組，在排除了高血壓、糖尿病、凝血障礙史及心血管疾病、肝腎功能障礙及輸血反應(yīng)的患者后，得出創(chuàng)傷性休克患者血清中的PCT表達(dá)水平越高，其預(yù)后可能越差，PCT對(duì)創(chuàng)傷性休克患者的評(píng)估有重要的參考價(jià)值。

3.4PCT與肥胖 肥胖被公認(rèn)為與胰島素抵抗相關(guān)的低級(jí)別炎癥狀態(tài)，Boursier等[22]研究表明PCT是與肥胖相關(guān)的脂肪積累和代謝參數(shù)的獨(dú)立標(biāo)記。如果從PCT可因炎癥狀態(tài)升高就不難理解。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)控制飲食、代謝綜合征、胰島素抵抗以及一系列代謝異常有意義。人們已經(jīng)注意到炎癥標(biāo)志物和肥胖之間的關(guān)系甚至在沒(méi)有伴隨疾病的情況下也存在，在不久的將來(lái)，PCT也可能被用于指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)、減肥和康復(fù)。

4 PCT與免疫抑制

關(guān)于免疫抑制對(duì)PCT產(chǎn)生的影響以及PCT在中性粒細(xì)胞減少癥患者中的診斷價(jià)值，仍然存在爭(zhēng)議。白細(xì)胞是機(jī)體產(chǎn)生PCT的一個(gè)部位，白細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子可使PCT升高[23]。因此，臨床醫(yī)生擔(dān)心，中性粒細(xì)胞減少癥患者的PCT水平可能低于非中性粒細(xì)胞減少癥的患者。多數(shù)評(píng)估PCT的臨床試驗(yàn)常排除免疫抑制患者，在針對(duì)免疫抑制人群關(guān)于PCT的有限文獻(xiàn)中，PCT>0.5 ng/ml在中性粒細(xì)胞減少癥患者中較少見(jiàn)[24]。然而，也有研究表明，即使患者幾乎完全沒(méi)有白細(xì)胞，膿毒癥時(shí)PCT仍可能升高[25]。此外, 一項(xiàng)meta分析[26]得出結(jié)論, 在細(xì)菌感染發(fā)熱性粒細(xì)胞減少癥患者PCT的診斷準(zhǔn)確性比CRP或IL-6更高。綜上所述，與非中性粒細(xì)胞減少癥患者比較，中性粒細(xì)胞減少癥患者的PCT較低，但仍有判斷細(xì)菌感染的作用，我們應(yīng)利用PCT幫助確認(rèn)細(xì)菌感染，而不是排除細(xì)菌感染或指導(dǎo)抗菌治療決策。

40%的呼吸道感染是由病毒引起，86%的肺炎患者有病毒或沒(méi)有確定的病原體，PCT有助于區(qū)分細(xì)菌性和病毒性疾病[27]。PCT在真菌感染、心功能不全、腎功能不全、肥胖、免疫抑制等方面也有一定臨床意義。PCT既可以作為細(xì)菌感染的指標(biāo)用于區(qū)分細(xì)菌感染和非細(xì)菌感染，也可以作為判斷細(xì)菌感染的類型，聯(lián)合其他檢測(cè)指標(biāo)能更好地判定患者病情及治療和轉(zhuǎn)歸[28]。感染的控制離不開(kāi)對(duì)感染灶的源控制，而源控制比早期適當(dāng)?shù)目股刂委煾匾猍29]。早期、準(zhǔn)確清除感染灶，合理使用抗生素治療現(xiàn)行感染，依靠疾病進(jìn)程、癥狀體征、生物標(biāo)記物等多靶點(diǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估是對(duì)于每例感染患者最基本的處理。PCT的局限性在于不能很好反映感染與非感染，但也可以從不同層面對(duì)于非特異性升高的PCT進(jìn)行解讀。同時(shí)，任何單一的指標(biāo)均不能準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)一類疾病及其轉(zhuǎn)歸，結(jié)合病史及其他臨床指標(biāo)綜合動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，將有利于臨床對(duì)感染性疾病的合理評(píng)估。