唑來(lái)膦酸輔助治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折對(duì)IGF-1、chemerin表達(dá)的影響

周廣舉，崔佳樂(lè)，李宜臻，王 艷，彭 茜，劉 蓮

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，四川 南充 637000）

骨質(zhì)疏松癥是由于多種原因?qū)е鹿琴|(zhì)量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。臨床表現(xiàn)為全身疼痛，也伴隨有血液鈣、磷和堿性磷酸酶水平發(fā)生改變[1，2]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折（osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF）是骨質(zhì)疏松癥患者中比較常見(jiàn)疾病，多發(fā)生于胸腰段（T11～L2）[3，4]。該疾病如果得不到有效控制將進(jìn)一步累及患者脊髓，嚴(yán)重時(shí)引發(fā)髓內(nèi)感染，甚至截癱，部分患者可發(fā)生褥瘡等嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。手術(shù)為該病的主要治療方法，傳統(tǒng)手術(shù)術(shù)式復(fù)雜且風(fēng)險(xiǎn)高，創(chuàng)傷大，康復(fù)耗時(shí)更久[6]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）是從椎弓根外向內(nèi)注入骨水泥，提升椎體強(qiáng)度及穩(wěn)定性，促進(jìn)椎體高度的恢復(fù)，緩解患者疼痛癥狀[7，8]。不過(guò)單純的手術(shù)并不能解決根本問(wèn)題，需要在術(shù)后給予藥物輔助治療[9]。唑來(lái)膦酸作為新型雙膦酸鹽類藥物，療效持續(xù)性比較好，能很好調(diào)節(jié)機(jī)體的骨吸收功能[10]。胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor）-1是人體生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子，產(chǎn)生相當(dāng)于生長(zhǎng)激素的積極作用，從而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能。趨化素（chemerin）為一種脂肪細(xì)胞因子，能促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，可能與骨代謝有關(guān)[11]。本文具體探討了唑來(lái)膦酸輔助治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折對(duì)IGF-1、chemerin表達(dá)的影響，以明確唑來(lái)膦酸的應(yīng)用價(jià)值與機(jī)制?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

研究樣本為2015-08～2018-10時(shí)間段內(nèi)隨機(jī)抽取的診治為骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者，共計(jì)146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡統(tǒng)計(jì)最小40歲，最大70歲；符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，胸腰段骨密度測(cè)定T值 -2.5；胸腰椎<3個(gè)椎體的壓縮性骨折；影像學(xué)確診為新鮮胸腰椎椎體壓縮性骨折，具有手術(shù)指征，所有手術(shù)均由同一組手術(shù)醫(yī)師共同完成；均具有良好的依從性，配合度高，臨床病案資料完整無(wú)缺，均保證了患者的知情同意權(quán)，向醫(yī)院倫理委員會(huì)申請(qǐng)批準(zhǔn)后實(shí)施研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)甲狀腺激素藥物治療持續(xù)1月以上；手術(shù)禁忌癥患者；惡性腫瘤或陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；妊娠與哺乳期婦女；有脊髓及神經(jīng)根受損癥狀者；有精神類疾病者。根據(jù)治療方法差異性將100例患者納入研究組，另外46例納入對(duì)照組，滿足兩組樣本基線數(shù)據(jù)公平對(duì)比原則，骨折原因、性別、年齡、體重指數(shù)、骨折至手術(shù)時(shí)間均比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2 治療方法

所有患者都給予經(jīng)皮椎體成形術(shù)治療，俯臥位下脊柱凸位，消毒鋪巾，局麻注射1%利多卡因。常規(guī)單側(cè)穿刺，經(jīng)椎弓根途徑進(jìn)針，于椎體內(nèi)注入準(zhǔn)備好的出絲期骨水泥，當(dāng)水泥觸碰椎體后壁時(shí)，停止進(jìn)針，于韌帶凝固后，緩慢退出穿刺針，按壓傷口并包扎處理，防止感染或出血。

對(duì)照組：術(shù)后給予阿侖膦酸鈉輔助治療，口服阿侖膦酸鈉（默克公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20130558），70 mg/次/周。研究組：術(shù)后給予唑來(lái)膦酸輔助治療，采用5mg唑來(lái)膦酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041346）靜脈滴注，1次/年。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）記錄兩組時(shí)間指標(biāo)，包括術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間；（2）在術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月測(cè)定患者胸腰段的骨密度水平，設(shè)備為雙能X線多部位骨密度測(cè)量?jī)x（法國(guó)MEDILINK公司），T值=（患者的骨密度值一健康人群同性別年輕人的平均骨密度峰值）/健康人群平均骨密度值的標(biāo)準(zhǔn)差；（3）在術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月記錄椎體前后緣高度并計(jì)算beck指數(shù)（脊椎側(cè)位X片上椎體前緣高度與后緣高度的比值）及后凸cobb角；（4）在術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血5mL，常溫放置待凝固30min后，于3000r/min離心率下常溫處理10min后將血清分離出來(lái)，-70℃低溫冰箱保存，采用用雙抗體夾心法測(cè)量血清IGF-1、chemerin含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

利用SPSS20.00統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，自身比較和組間比較用均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以%表示，組間對(duì)比用卡方χ2分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)指標(biāo)對(duì)比

所有患者都順利完成手術(shù)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；研究組的術(shù)后下床時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間與對(duì)照組對(duì)比差異度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 兩組圍手術(shù)指標(biāo)對(duì)比()

表2 兩組圍手術(shù)指標(biāo)對(duì)比()

組別研究組對(duì)照組n 100 46 t P手術(shù)時(shí)間（min）35.64±3.33 34.45±3.12 0.822 0.274術(shù)中出血量（mL）43.12±1.93 44.51±20.43 0.492 0.633下床時(shí)間（天）2.13±0.21 2.46±0.21 0.394 0.793住院時(shí)間（天）6.34±0.32 6.27±0.14 0.155 0.913

2.2 骨密度對(duì)比

研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的胸腰段骨密度T值都顯著高于對(duì)照組（P<0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的胸腰段骨密度T值對(duì)比()

表3 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的胸腰段骨密度T值對(duì)比()

組別研究組對(duì)照組n 100 46 t P術(shù)后3個(gè)月-2.84±0.09-3.27±0.10 6.933 0.010術(shù)后12個(gè)月-2.21±0.12-2.68±0.14 5.724 0.021

2.3 Cobb角與Beck指數(shù)對(duì)比

研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的Cobb角低于對(duì)照組，Beck指數(shù)高于對(duì)照組，對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的Cobb角與Beck指數(shù)對(duì)比()

組別研究組對(duì)照組n 100 46 t P Cobb角(°)術(shù)后3個(gè)月10.66±1.02^15.60±1.12^10.842 0.000 Cobb角(°)術(shù)后12個(gè)月9.37±1.84^12.38±1.23^7.888 0.005 Beck指數(shù)術(shù)后3個(gè)月0.76±0.07^0.61±0.07 6.845 0.011 Beck指數(shù)術(shù)后12個(gè)月0.82±0.09^0.66±0.08^7.045 0.009

2.4 血清IGF-1、chemerin值對(duì)比

研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的血清IGF-1值顯著高于對(duì)照組，而chemerin值都顯著低于對(duì)照組（P<0.05）（見(jiàn)表5）。

表5 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的血清IGF-1、chemerin值對(duì)比(pg/mL，)

表5 兩組術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的血清IGF-1、chemerin值對(duì)比(pg/mL，)

組別研究組對(duì)照組n 100 46 t P IGF-1術(shù)后3個(gè)月16.65±1.37 9.17±1.62 14.054 0.000 IGF-1術(shù)后12個(gè)月12.32±1.85 5.23±0.84 12.774 0.000 Chemerin術(shù)后3個(gè)月33.92±2.53 46.33±6.35 13.884 0.000 Chemerin術(shù)后12個(gè)月22.38±1.49 33.29±2.35 10.994 0.000

3 討論

骨質(zhì)疏松癥屬于老年常見(jiàn)的骨骼疾病，由于骨脆性增長(zhǎng)，骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂，骨含量明顯降低，導(dǎo)致的骨組織及微結(jié)構(gòu)發(fā)生了退行性改變，屬于一種高危風(fēng)險(xiǎn)的全身代謝障礙疾病，嚴(yán)重降低我國(guó)中老年人的生命質(zhì)量[12]。隨著骨質(zhì)疏松癥患者的增多，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的發(fā)病率也逐漸增加。經(jīng)皮椎體成形術(shù)具有止痛效果確切、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[13]。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，患者手術(shù)實(shí)施均非常順利，無(wú)中途轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)患者，研究組術(shù)后所有時(shí)間指標(biāo)耗時(shí)均與對(duì)照組無(wú)顯著差異（P>0.05）。

為了保障骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的治療效果，經(jīng)皮椎體成形術(shù)后需要加用抗骨質(zhì)疏松藥物[14]。而骨密度是臨床用于評(píng)估人體骨骼發(fā)育是否健全、良好的一個(gè)重要客觀指標(biāo)，在診斷、評(píng)估退行性椎體病變中，有重要的指導(dǎo)意義。而不同的人群種族、生長(zhǎng)的環(huán)境、氣候差異及勞累程度不同，其骨密度均存在差異性，在臨床上可使用測(cè)定骨密度值如T值準(zhǔn)確地對(duì)骨組織疾病和骨質(zhì)疏松性壓縮骨折來(lái)進(jìn)行診斷[15]。本研究顯示研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的胸腰段骨密度T值都顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。從機(jī)制上分析，阿侖膦酸鈉有利于增加骨密度，顯著抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的大量吸收。唑來(lái)膦酸屬于含氮雙膦酸鹽，可選擇性地聚集于骨吸收活躍部位；特別是其R2側(cè)鏈基團(tuán)為含雙氮的咪唑環(huán)，能更好地結(jié)合骨表面羥磷灰石，從而使破骨細(xì)胞內(nèi)微小結(jié)構(gòu)蛋白的合成減少，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。并且唑來(lái)膦酸對(duì)于已經(jīng)凋亡的破骨細(xì)胞也能產(chǎn)生一定的藥效和作用，其藥物作用持續(xù)時(shí)間久，效果更加理想。

椎體皮質(zhì)與小梁骨的力學(xué)特性發(fā)現(xiàn)骨小梁的機(jī)械強(qiáng)度與椎體表面密度的平方成正相關(guān)，另外骨小梁的強(qiáng)度也與其組織形態(tài)結(jié)構(gòu)有關(guān)。隨著骨質(zhì)疏松的發(fā)生，骨小梁的表面密度逐步下降，骨小梁的形態(tài)結(jié)構(gòu)也受到影響，從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的發(fā)生。經(jīng)皮椎體成形術(shù)不但可以恢復(fù)脊柱力線，矯正脊柱后凸畸形，還能促進(jìn)恢復(fù)椎體的正常力學(xué)傳遞。本研究顯示研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的Cobb角低于對(duì)照組，Beck指數(shù)高于對(duì)照組，對(duì)比差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。從機(jī)制上分析，唑來(lái)膦酸能夠參與磷與鈣的代謝，可以提高骨密度，可以促進(jìn)鈣離子在腸道的吸收，增加骨形成和骨質(zhì)量，從而有利于改善患者椎體的生物力學(xué)狀況。

IGF-1是人體骨組織自體產(chǎn)生的一種刺激因子，對(duì)骨膠原降解作用產(chǎn)生強(qiáng)抑制，阻斷炎癥因子對(duì)骨細(xì)胞的侵蝕，改善骨細(xì)胞的整體活性，增強(qiáng)骨細(xì)胞功能，刺激骨骼細(xì)胞有絲分裂，有利于維持骨細(xì)胞增殖。當(dāng)IGF-1與細(xì)胞表面的IGF1R結(jié)合后，IGF1R自動(dòng)啟動(dòng)了信號(hào)傳導(dǎo)功能，激活PI3k/Akt信號(hào)通路，提升其活躍性，改善骨質(zhì)疏松癥，防止骨細(xì)胞的凋亡。chemerin主要表達(dá)在肝、卵巢、白色脂肪組織、骨組織等組織中，與機(jī)體炎癥性疾病、腫瘤發(fā)病有著重要的關(guān)系。chemerin及其受體表達(dá)于人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)，在骨質(zhì)疏松的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。本研究顯示研究組術(shù)后3個(gè)月、12個(gè)月的血清IGF-1值高于對(duì)照組（P<0.05），而chemerin值都顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。從機(jī)制上分析，唑來(lái)膦酸可通過(guò)降低游離雌激素的生物學(xué)活性，促進(jìn)骨吸收；防止鈣離子向血管平滑肌滲透，增強(qiáng)骨細(xì)胞組織中的葡萄糖因子含量，讓組織能充分?jǐn)z取葡萄糖，以增強(qiáng)抵抗鈣離子侵入的能力。本研究多存在不足，樣本選取的個(gè)體化差異無(wú)法排除，隨訪時(shí)間較短，對(duì)于其療效的評(píng)估準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步完善研究。

總之，唑來(lái)膦酸在輔助治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折方面明顯低于阿侖膦酸鈉能影響IGF-1、chemerin的表達(dá)，有利于改善患者椎體的生物力學(xué)狀況，促進(jìn)恢復(fù)骨密度。