腦微出血與卒中相關(guān)性研究進(jìn)展

姚浙呂，徐運(yùn)

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管病的出血性影像標(biāo)志物，在MRI梯度回波序列和SWI序列上呈?。ㄖ睆健?～10 mm）而圓或卵圓的低信號(hào)病變，周圍有暈染。CMBs檢出率隨著年齡的增長(zhǎng)而攀升，從45～50歲人群的6．5%升至80～89歲人群的35．7%[1]。在日益老齡化的社會(huì)中，卒中對(duì)全球公共衛(wèi)生的負(fù)擔(dān)日趨加重，研究顯示CMBs可能是未來(lái)卒中的標(biāo)志，其分布及數(shù)目對(duì)未來(lái)卒中的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。另一方面，CMBs增加抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道也為臨床決策帶來(lái)了困惑。本文探討CMBs與原發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、缺血性卒中及抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系，以期為臨床醫(yī)生評(píng)估和管理通過MRI發(fā)現(xiàn)CMBs的患者提供指導(dǎo)。

1 腦微出血與缺血性卒中的相關(guān)性

缺血性卒中患者CMBs的發(fā)生率為35%～ 71%[2]，其中腔隙性梗死患者CMBs的發(fā)生率為53．5%，較動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（36．0%）和心源性卒中（19．4%）患者高。TIA患者中CMBs很少見。鹿特丹掃描研究顯示，腔隙性梗死與深部或幕下CMBs相關(guān)，而與腦葉CMBs無(wú)關(guān)[1]。近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，深部CMBs的負(fù)荷隨腔隙性梗死的嚴(yán)重程度加重而顯著增加，可能由于深部CMBs和腔隙性梗死均與高血壓相關(guān)[3]。Jeon等[4]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者早期即可迅速新發(fā)CMBs，發(fā)病一周內(nèi)新CMBs的發(fā)生率為12．7%，控制血壓可能有助于預(yù)防CMBs的發(fā)生發(fā)展。

既往研究顯示，在無(wú)腦血管病史的人群，CMBs能使未來(lái)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[5-6]，CMBs也是TIA后早期卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，隨著CMBs負(fù)荷的增加，ICH的相對(duì)危險(xiǎn)度比缺血性卒中的上升幅度更大。然而即使在合并＞20個(gè)CMBs的患者，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于ICH[8-9]。但也有相反的證據(jù)表明，CMBs的負(fù)荷和位置與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[10]。

在不同人種的缺血性卒中及TIA患者中，CMBs可能具有不同的預(yù)后意義。合并CMBs的亞洲患者主要表現(xiàn)為ICH風(fēng)險(xiǎn)升高，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高不明顯；而歐洲患者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，ICH風(fēng)險(xiǎn)僅有輕微升高趨勢(shì)[11]。

近期Wei等[12]發(fā)現(xiàn)存在一種腦小血管病標(biāo)志物與缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而同時(shí)存在兩種及以上腦小血管病標(biāo)志物是抗出血轉(zhuǎn)化的保護(hù)因子，其中CMBs似乎加速出血轉(zhuǎn)化的發(fā)展，而其他腦小血管病標(biāo)志物則可能削弱CMBs的作用，這可能是不同標(biāo)志物同時(shí)存在時(shí)產(chǎn)生了類似于缺血預(yù)處理的神經(jīng)保護(hù)作用所致[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，腦小血管病在卒中發(fā)生、發(fā)展中起著復(fù)雜的作用，需要進(jìn)一步研究以闡明其潛在的機(jī)制。

2 腦微出血與原發(fā)性腦出血的相關(guān)性

CMBs在原發(fā)性ICH患者中的患病率高達(dá)50%～80%[13]。多數(shù)首發(fā)或再發(fā)ICH的出血部位與基線CMBs部位一致，尤其深部ICH的對(duì)應(yīng)率高于腦葉ICH，提示CMBs和ICH可能存在相似的病理生理機(jī)制，CMBs的部位可能預(yù)示未來(lái)ICH的部位[5]。

越來(lái)越多的研究顯示CMBs，尤其是腦葉CMBs，能增加ICH風(fēng)險(xiǎn)，且兩者之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[5]。Debette等[6]發(fā)現(xiàn)，合并CMBs的人群未來(lái)發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)CMBs人群的3．82倍。一項(xiàng)隨訪研究顯示，在非腦葉出血患者中，CMBs發(fā)生率與腔隙性梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；在腦葉出血患者中，CMBs則與ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[14]。在鹿特丹掃描研究中，深部或混合型CMBs后續(xù)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)最高，分別使ICH和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3倍和6倍，而腦葉型CMBs僅增加ICH風(fēng)險(xiǎn)[5]。

然而也有研究報(bào)道基線期和進(jìn)展期CMBs的負(fù)荷與未來(lái)ICH風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性[15]。來(lái)自多個(gè)隊(duì)列的新證據(jù)表明，當(dāng)校正另一種ICH相關(guān)因素——皮質(zhì)淺表鐵質(zhì)沉積后，腦葉CMBs不再與未來(lái)ICH風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[16]。這提示前者可能部分混淆了之前報(bào)道的CMBs與ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

血腫體積是影響原發(fā)性ICH結(jié)局的重要因素之一，血腫擴(kuò)大強(qiáng)烈提示預(yù)后不良。CMBs在血腫體積和擴(kuò)大中的作用尚未明確。既往多數(shù)研究認(rèn)為，嚴(yán)重的CMBs是血管壁脆弱的標(biāo)志，并可能影響繼發(fā)破裂的級(jí)聯(lián)，增加ICH后持續(xù)出血的風(fēng)險(xiǎn)。Martí-Fàbregas等[17]發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷（＞10個(gè)）CMBs與ICH患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，CMBs并未加劇、甚至限制了血腫擴(kuò)大。Boulouis等[18]發(fā)現(xiàn)CMBs缺如與較大腦葉ICH和深部ICH均相關(guān)，其中與腦葉ICH血腫擴(kuò)大的頻繁發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。高負(fù)荷CMBs所致的血管壁增厚可能有助于抵抗血腫擴(kuò)大過程中由血腫周邊機(jī)械剪切力引起的二次血管破裂，限制了血腫的擴(kuò)大[18]。

急性腦出血抗高血壓治療試驗(yàn)2（Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage-2，ATACH-2）的一項(xiàng)亞組分析發(fā)現(xiàn)存在CMBs與不存在CMBs相比，采用急性或標(biāo)準(zhǔn)降壓方案，24 h內(nèi)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)及3個(gè)月不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)相似，提示CMBs可能不影響患者對(duì)急性降壓治療的反應(yīng)[19]?？偰X小血管病評(píng)分，尤其是CMBs是ICH患者3個(gè)月神經(jīng)功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于預(yù)測(cè)ICH患者的轉(zhuǎn)歸。

3 腦微出血對(duì)抗栓治療的影響

3．1 靜脈溶栓 靜脈溶栓是急性缺血性卒中的標(biāo)準(zhǔn)治療。癥狀性出血轉(zhuǎn)化是急性缺血性卒中接受靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，6%～10%的患者在接受靜脈溶栓治療后發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化[21]。預(yù)測(cè)缺血性卒中患者在靜脈溶栓治療后發(fā)生ICH及缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)提高治療的有效性和安全性具有重要意義。

Kdwell等[22]研究發(fā)現(xiàn)，80%出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在原先急性缺血區(qū)，然而有少數(shù)與基線CMBs部位一致，遠(yuǎn)離急性缺血區(qū)域，提示雖然大多數(shù)溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)化病例可能是由急性損傷組織的再灌注損傷所致，但也有少數(shù)病例，特別是那些合并CMBs位于遠(yuǎn)離急性缺血區(qū)域的患者，可能與先前存在的CMBs有關(guān)。Braemswig等[23]研究發(fā)現(xiàn)，1．8%的患者在溶栓后發(fā)生遠(yuǎn)端ICH，有新CMBs的患者較無(wú)CMBs的患者更常見，71%的溶栓后遠(yuǎn)端ICH呈嚴(yán)格的腦葉分布。與其他ICH類型相比，CMBs與遠(yuǎn)端ICH風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng)[24]。

CMBs是否增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是否與溶栓獲益相抵，是目前臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)問題。由于納入研究人群及影像學(xué)技術(shù)等差異，目前尚無(wú)一致結(jié)論。多項(xiàng)薈萃分析顯示，合并CMBs的缺血性卒中患者發(fā)生ICH是無(wú)CMBs的患者的1．4～2．9倍[24-25]，CMBs與溶栓后3～6個(gè)月功能預(yù)后不良相關(guān)[24，26]?，F(xiàn)有研究表明，CMBs的負(fù)荷可能是決定溶栓患者能否獲益的重要因素。Soo等[27]對(duì)908例中國(guó)急性缺血性卒中患者隨訪發(fā)現(xiàn)，在CMBs≥5個(gè)的患者中，ICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率似乎超過了溶栓治療帶來(lái)的益處。近期Wilson等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)隊(duì)列研究的匯總分析表明，近期發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者，不論CMBs的數(shù)量、分布以及所接受的抗栓治療的類型如何，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于ICH。該發(fā)現(xiàn)提示CMBs在神經(jīng)影像上的存在、分布方式和負(fù)荷可能對(duì)改變卒中二級(jí)預(yù)防的既定凈效益沒有明顯影響，不應(yīng)成為選擇合適抗栓治療的決定因素。然而，與這些積極關(guān)聯(lián)相反，近期兩項(xiàng)薈萃分析顯示，CMBs并不增加靜脈溶栓后早期繼發(fā)ICH的風(fēng)險(xiǎn)[26-28]，對(duì)于需要溶栓的患者，由CMBs引起的ICH升高的風(fēng)險(xiǎn)可能可以忽略不計(jì)，且不會(huì)超過溶栓治療的益處。

2019年美國(guó)新版急性缺血性卒中早期管理指南建議：對(duì)于合并少量（1～10個(gè)）CMBs患者，靜脈溶栓是合理的；而對(duì)于合并高負(fù)荷（＞10個(gè)）CMBs患者，靜脈溶栓治療獲益無(wú)法確定[29]，因此對(duì)于此類患者溶栓時(shí)需慎重權(quán)衡。然而，此安全閾值存在一定局限性。首先，CMBs在病程中可能是在不斷迅速進(jìn)展的；其次，CMBs的檢出取決于影像學(xué)序列參數(shù)和場(chǎng)強(qiáng)等因素，較高的場(chǎng)強(qiáng)和高敏感序列的使用能顯著提升CMBs檢出率，因此不同影像學(xué)技術(shù)存在不同的安全閾值，需要對(duì)不同序列進(jìn)行比對(duì)以得出更確切的數(shù)據(jù)；另外，不同分布的CMBs對(duì)ICH和靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化作用存在差異以及西方人和東方人之間存在異質(zhì)性，需要進(jìn)一步的標(biāo)準(zhǔn)化研究指導(dǎo)臨床決策。

3．2 抗血小板治療 抗血小板藥物是否增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)目前仍存在爭(zhēng)議。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在卒中患者中，抗血小板藥物增加CMBs的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于無(wú)腦血管病史的人群，抗血小板藥物并不增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)。近期的一項(xiàng)薈萃分析顯示，抗血小板藥物的使用僅與腦葉型CMBs風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而與深部或幕下型CMBs風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[31]。

CMBs增加抗血小板治療患者ICH風(fēng)險(xiǎn)，且增加的風(fēng)險(xiǎn)與CMBs負(fù)荷呈正相關(guān)[31-32]。近期Lau等[10，32]對(duì)使用抗血小板藥物預(yù)防卒中的白種人和中國(guó)患者的隨訪研究的兩項(xiàng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪第一年，即使合并≥5個(gè)CMBs的患者，出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于ICH和外周出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（11．6%vs3．9%）。但該比率隨著時(shí)間的推移而變化，一年以后，在合并＜5個(gè)CMBs的患者，前者事件發(fā)生率仍高于后者（10．8%vs2．4%）；而在合并≥5個(gè)CMBs的患者，兩者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大致相等（11．2%vs12．0%）。此外，合并CMBs的患者再發(fā)的缺血性卒中多為非致殘性，而發(fā)生的ICH多為致殘性和致命性。一項(xiàng)研究人群主要為白種人的重啟或停止抗血栓藥物隨機(jī)試驗(yàn)（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial，RESTART）的亞組分析顯示，無(wú)論CMBs負(fù)荷、分布如何，抗血小板治療沒有額外增加，甚至進(jìn)一步減少了ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。因此，對(duì)于合并≥5個(gè)CMBs的新發(fā)急性缺血性卒中患者，無(wú)論白種人還是中國(guó)人，發(fā)病首年使用抗血小板藥物可能是安全有益的，而在發(fā)病1年后，尤其對(duì)于中國(guó)患者，使用抗血小板藥物時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡。

Kim等[2]發(fā)現(xiàn)，在合并高負(fù)荷CMBs的腦梗死患者中，服用西洛他唑較阿司匹林，發(fā)生ICH和主要心血管事件的比例更低，可能是該類患者更優(yōu)的選擇。

3．3 抗凝治療 合并心房顫動(dòng)的缺血性卒中患者30%存在CMBs[34]，因此深入了解CMBs對(duì)抗凝治療的影響對(duì)于優(yōu)化防治策略至關(guān)重要。長(zhǎng)期口服抗凝藥是心房顫動(dòng)患者預(yù)防缺血性卒中的一線治療方式，癥狀性出血轉(zhuǎn)化是其主要并發(fā)癥之一，年發(fā)生率約0．8%[9]。縱向研究顯示，華法林增加患者新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)，且與嚴(yán)格的腦葉CMBs相關(guān)性更高[35]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CMBs是接受華法林治療的心源性卒中患者后續(xù)ICH風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[35-37]。合并CMBs的心源性卒中患者，發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)CMBs患者的2．7～4倍[9，35-38]，華法林相關(guān)性ICH風(fēng)險(xiǎn)與基線CMBs數(shù)量呈正相關(guān)[9，35]。一項(xiàng)納入290例接受華法林治療的中國(guó)心房顫動(dòng)患者的研究顯示，ICH風(fēng)險(xiǎn)在合并0～4個(gè)CMBs的患者中低于缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但在合并≥5個(gè)CMBs患者中卻超過了缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[18]，CMBs可能用作預(yù)測(cè)未來(lái)ICH風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，以識(shí)別高危人群并指導(dǎo)抗凝劑的使用。

近年來(lái)非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在臨床上的應(yīng)用愈加廣泛，多項(xiàng)研究顯示NOACs并不增加CMBs風(fēng)險(xiǎn)，即使在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的亞洲人群[39-40]。目前關(guān)于NOACs相較于華法林所降低的ICH風(fēng)險(xiǎn)能否擴(kuò)展到合并CMBs的患者的研究資料仍十分有限，現(xiàn)有研究顯示抗凝劑的種類與后續(xù)發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[9，36]。未來(lái)需要更多研究來(lái)闡明不同抗凝劑對(duì)CMBs患者預(yù)后的影響。

4 展望

CMBs與卒中的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。CMBs不僅是潛在腦小血管病變的標(biāo)志，還可能是未來(lái)卒中的前奏，其數(shù)目和部位對(duì)卒中患者未來(lái)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)、分布和類型具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。目前傾向于認(rèn)為CMBs增加抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)情況下還不足以作為改變抗栓治療策略的依據(jù)，然而將CMBs作為一個(gè)指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估的指標(biāo)可能是合理的，尤其對(duì)合并多發(fā)CMBs的急性缺血性卒中患者，行抗栓治療時(shí)需謹(jǐn)慎個(gè)體化評(píng)估。未來(lái)仍需進(jìn)行大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的臨床研究以進(jìn)一步明確CMBs與卒中的關(guān)系，從而對(duì)卒中防治提供更可靠的決策依據(jù)。