基因突變相關(guān)的腦小血管病研究進(jìn)展

白秋菊，遲麗屹，亢愷雯，王少朋，孔韋杰，劉欣

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內(nèi)小血管發(fā)生病變所致的一組臨床綜合征[1]，主要臨床表現(xiàn)為卒中、認(rèn)知障礙、情緒障礙、括約肌功能障礙、步態(tài)異常、假性延髓病變、日常生活能力減退等。CSVD在MRI上主要表現(xiàn)為：新近皮層下小梗死，血管源性腔隙，血管源性白質(zhì)高信號(hào)，擴(kuò)大的血管周圍間隙，腦微出血和腦萎縮。目前CSVD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，CSVD臨床診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要借助影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。而隨著人類基因組學(xué)的發(fā)展，遺傳相關(guān)腦小血管病的基因診斷也進(jìn)一步發(fā)展，其與一般性CSVD既有共性表現(xiàn)，也有其表型的特殊性，基因診斷有助于明確CSVD致病途徑和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。現(xiàn)就目前已發(fā)現(xiàn)的幾種常見遺傳性CSVD相關(guān)基因、突變形式、發(fā)病機(jī)制和臨床表型進(jìn)行綜述。

1 HTRA1基因與腦小血管疾病

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）是一種主要在青年發(fā)病的遺傳性腦白質(zhì)病變。男性和女性患病比例為3∶1，常表現(xiàn)為卒中發(fā)作或認(rèn)知障礙等進(jìn)行性腦功能損害，多伴有神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀如脫發(fā)，腰背痛、腰椎間盤突出等骨性結(jié)構(gòu)異常改變；MRI檢查常見腦白質(zhì)廣泛病變。CARASIL診斷主要根據(jù)其早發(fā)卒中、脫發(fā)、腰背痛等癥狀，排除其他可能性疾病，行基因測(cè)序得以確診，治療主要是對(duì)癥支持治療。

CARASIL的致病基因定位于10q26染色體的HTRA1基因，編碼絲氨酸蛋白酶l（HTRA1）。HTRA1基因由9個(gè)外顯子組成，近年來發(fā)現(xiàn)的HTRA1突變位點(diǎn)多位于外顯子4區(qū)，2019年Ziaei等[2]新發(fā)現(xiàn)外顯子4區(qū)c805insG（pS270Lfs）突變；另有Verdura等[3]報(bào)道外顯子9區(qū)PDZ結(jié)構(gòu)域c1348G＞A（p．Asp450His）突變。HTRA1存在于腦中所有神經(jīng)元內(nèi)，由于在顱內(nèi)分布區(qū)域不同表達(dá)量亦不同，在軟腦膜動(dòng)脈表達(dá)量高于腦微血管。HTRA1可抑制轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)；HTRA1基因突變導(dǎo)致HTRA1酶活性下降、功能喪失[4]，在腦小血管壁出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞丟失中膜變薄、內(nèi)彈力層斷裂、外膜的細(xì)胞外基質(zhì)變薄、基質(zhì)中纖維玻璃樣物質(zhì)沉積，隨后小動(dòng)脈管腔狹窄或擴(kuò)張導(dǎo)致缺血或出血性病變。

Kono等[5]新近提出CSVD患者中進(jìn)行HTRA1基因篩查的標(biāo)準(zhǔn)建議：①在有或無連續(xù)遺傳的家族中，中年以后出現(xiàn)脫發(fā)、腰痛和認(rèn)知障礙癥狀；②脫發(fā)家族史；③MRI顯示的白質(zhì)腦病和外囊病變。有研究發(fā)現(xiàn)雜合子HTRA1突變對(duì)HTRA1酶活性既有直接的有害作用，又有顯性負(fù)效應(yīng)，HTRA1基因改變的氨基酸殘基位于對(duì)HTRA1功能至關(guān)重要的區(qū)域內(nèi)。在Lee等[6]的報(bào)道中指出這些區(qū)域至少在人類到魚類的物種間具有進(jìn)化保守性，體外蛋白功能檢測(cè)可顯示出顯性負(fù)效應(yīng)，且與無顯性負(fù)效應(yīng)的患者相比將出現(xiàn)更嚴(yán)重和更廣泛的白質(zhì)腦?。?0%的純合或復(fù)合雜合HTRA1突變患者可檢出脫發(fā)，而不到1/3的雜合HTRA1突變患者可檢出脫發(fā)。以上發(fā)現(xiàn)說明HTRA1基因突變的位點(diǎn)位置可能決定CARASIL的臨床表現(xiàn)。

2 NOTCH 3基因與腦小血管疾病

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），多見于中青年患者，通常不具有明確相關(guān)的心腦血管病高危因素，常見臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的皮質(zhì)下缺血事件、認(rèn)知功能障礙、精神異常及偏頭痛，少數(shù)可出現(xiàn)頭暈、癲癇等癥狀[7]。影像學(xué)可見雙側(cè)大致對(duì)稱的腦白質(zhì)病變、微出血等，顯示外囊處病變、外囊與內(nèi)囊同時(shí)受累出現(xiàn)“人”字征、顳極白質(zhì)T2高信號(hào)（O'Sullivan征）、皮層下腔隙灶為其特征性表現(xiàn)，對(duì)疾病診斷有較高的敏感度和特異度。CADASIL患者皮膚活檢見微小動(dòng)脈平滑肌表面嗜鋨顆粒沉積可與CARASIL相鑒別，CADASIL確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”是基因檢測(cè)。

CADASIL的致病基因是位于9p12的NOTCH 3基因，該基因共包含33個(gè)外顯子，所編碼的單跨膜異二聚體受體蛋白在血管平滑肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)，該受體蛋白與配體之間的NOTCH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可影響神經(jīng)細(xì)胞的增殖與分化。目前已發(fā)現(xiàn)200多種NOTCH 3基因突變，絕大多數(shù)都集中于3、4、5、6、11、18外顯子區(qū)所編碼的表皮生長因子樣重復(fù)序列（epidermal growth factorlike repeats，EGFR）內(nèi)[8]，導(dǎo)致半脫氨酸殘基數(shù)量呈奇數(shù)化改變，使受體蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，從而影響胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞中嗜鋨蛋白堆積，引起小血管管壁纖維化增厚、管腔硬化性狹窄甚至閉塞；同時(shí)伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，血管對(duì)顱內(nèi)血流的調(diào)節(jié)能力下降，進(jìn)一步加重腦缺血發(fā)作。Tang等[9]的研究指出突變后的NOTCH 3蛋白對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞的直接作用可能是CADASIL患者出現(xiàn)脫髓鞘病變的發(fā)病機(jī)制之一，少突膠質(zhì)細(xì)胞異?？赡茉谘懿±碇熬鸵寻l(fā)生。付佳鈺等[10]總結(jié)了亞洲人群中NOTCH 3基因11號(hào)外顯子R544C突變的臨床表型以腦出血相對(duì)多見。

目前CADASIL的治療主要是對(duì)癥支持治療及微出血灶≥9個(gè)時(shí)的預(yù)防腦出血治療；治療靶點(diǎn)主要研究方向?yàn)镹OTCH 3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的分子機(jī)制。Ghosh M等[11]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)異常的NOTCH 3蛋白首先聚集在周細(xì)胞周圍，已有研究表明周細(xì)胞病變可引起血腦屏障和微血管功能障礙[12]。因此，保護(hù)周細(xì)胞可能是治療CADASIL的一種潛在治療靶點(diǎn)。

3 COL4A1基因與腦小血管疾病

COL4A1基因編碼Ⅳ型膠原α1鏈。血管基底膜成分中約一半是Ⅳ型膠原，Ⅳ型膠原在基底膜生物力學(xué)穩(wěn)定性中起著不可或缺的作用。Ⅳ型膠原由6條不同的α鏈構(gòu)成分別稱為α1～α6；相對(duì)應(yīng)也存在6個(gè)編碼相應(yīng)α鏈的基因，這6個(gè)基因以成對(duì)形式定位于3條染色體上，編碼α1和α2的COL4A1和COL4A2定位于13q34。COL4A1基因突變多數(shù)位于外顯子24～49區(qū)之間的錯(cuò)義突變。迄今發(fā)現(xiàn)的COL4A1基因突變84．4%都是由于膠原結(jié)構(gòu)域內(nèi)Gly-X-Y重復(fù)序列內(nèi)高度保守的甘氨酸殘基改變所致[13]；甘氨酸殘基突變后，電鏡下可觀察到血管基底膜厚度不均、密度不一致和局灶性中斷，血管壁脆性增加，在環(huán)境因素作用下易導(dǎo)致出血[14]。

COL4A1基因突變能引起腦小動(dòng)脈疾病，臨床表型可分為先天性腦穿通畸形Ⅰ型、遺傳性的血管病腎病動(dòng)脈瘤和肌肉痛性痙攣（HANAC綜合征）、出血性腦小血管病等。這些臨床表型可單獨(dú)存在或重疊出現(xiàn)。

先天性腦穿通畸形Ⅰ型：是一種特殊類型的腦積水，屬于家族性常染色體顯性遺傳性疾病。主要表現(xiàn)為顱骨局限性隆起、顱骨變薄及單側(cè)顱骨透光陽性，腦電圖可見病側(cè)明顯低電壓、癲癇樣發(fā)作等。影像學(xué)可見腦囊腔樣改變及白質(zhì)高信號(hào)。多于嬰幼兒期發(fā)病，少數(shù)未發(fā)病者成年期可出現(xiàn)自發(fā)性腦出血。Gould等[15]在小鼠研究模型中發(fā)現(xiàn)并非所有突變小鼠都會(huì)出現(xiàn)先天性腦穿通畸形，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)人類COL4A1基因突變與先天性腦穿通畸形I型患病相分離，因此作者認(rèn)為人類的COL4A1突變可能與環(huán)境因素（例如出生創(chuàng)傷）共同導(dǎo)致疾病發(fā)生，由此提出對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體（如高危嬰兒的剖宮產(chǎn)），可以預(yù)先采取措施來減少對(duì)異常腦血管的壓力，從而減少神經(jīng)功能缺損。

HANAC綜合征：是一種累及全身多系統(tǒng)的罕見常染色體顯性遺傳疾病，影響包括大腦、皮膚、肌肉、視網(wǎng)膜及腎臟在內(nèi)的多個(gè)器官系統(tǒng)的血管系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血等，也可出現(xiàn)動(dòng)脈瘤但其破裂風(fēng)險(xiǎn)較低。目前治療主要是對(duì)癥治療，如解痙、護(hù)腎、手術(shù)治療動(dòng)脈瘤等。

出血性腦小血管?。耗X出血可在上述兩種疾病表型的基礎(chǔ)上疊加出現(xiàn)，也可單獨(dú)存在。主要原因?yàn)檠鼙诖嘈栽龃?，在外加因素下（如圍產(chǎn)期壓力、運(yùn)動(dòng)、環(huán)境壓力等）易出血，也可因基底膜成分異常出現(xiàn)血腦屏障破壞促進(jìn)小血管破裂出血。Jeanne等[16]在COL4A1突變小鼠模型中發(fā)現(xiàn)所有小鼠均出現(xiàn)腦出血，且COL4A1突變小鼠有發(fā)生深部腦出血（基底節(jié)區(qū)）的傾向；同時(shí)提出COL4A1基因突變可能與散發(fā)性腦出血及卒中后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，有待進(jìn)一步研究明確其機(jī)制。一項(xiàng)包括181例中國漢族高血壓性腦出血和197例非高血壓性腦出血患者的病例對(duì)照研究表明，COL4A1基因中的AA單倍型可能與中國漢族人群的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[17]。

4 TREX1基因與腦小血管疾病

TREX1基因編碼包含314個(gè)氨基酸的3'-5'DNA核酸外切酶。DNA核酸酶在DNA復(fù)制、損傷、錯(cuò)配修復(fù)和維護(hù)基因組DNA穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要作用，TREX1是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最豐富的DNA核酸外切酶。TREX1基因定位于3p21．3～21．2區(qū)域，基因組坐標(biāo)GRCh38，僅包含一個(gè)外顯子。TREX1基因C末端區(qū)高度保守，該結(jié)構(gòu)參與TREX1蛋白在細(xì)胞內(nèi)的定位及蛋白質(zhì)間的相互作用。TREX1可防止核酸介導(dǎo)的過度免疫激活及自身凋亡細(xì)胞DNA堆積所導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)，預(yù)防自身免疫性疾病發(fā)生[18]。

TREX1基因突變主要表現(xiàn)為C端的移碼突變，發(fā)病機(jī)制主要有兩種：①一部分突變不影響TREX1酶活性，導(dǎo)致蛋白酶跨膜螺旋結(jié)構(gòu)喪失及終止密碼子過早插入最終導(dǎo)致所合成的蛋白質(zhì)變短，使細(xì)胞中TREX1無論是否處于氧化應(yīng)激狀態(tài)都在胞質(zhì)內(nèi)彌漫分布，細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)病變（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）；②另一部分突變涉及蛋白的酶切位點(diǎn)，導(dǎo)致外切酶酶活性障礙，而該酶活性與干擾素（interferon，IFN）信號(hào)通路相關(guān)。當(dāng)核酸酶活性降低或喪失，胞漿內(nèi)異常核酸堆積，使IFN相關(guān)信號(hào)通路過度活化，最終導(dǎo)致Ⅰ型IFN水平顯著增加[19]。Ⅰ型IFN可正反饋?zhàn)饔糜谕庵苎獦渫粻罴?xì)胞刺激其生成新的Ⅰ型IFN；同時(shí)促進(jìn)自身免疫活化及B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，漿細(xì)胞釋放自身抗體，引發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性疾病，導(dǎo)致Aicardi Goutieres綜合征1型（Aicardi-Goutieres syndrome Ⅰ，AGS Ⅰ）。同種突變的兩種機(jī)制導(dǎo)致不同表型的原因尚未闡明。

視網(wǎng)膜血管病變伴腎病、腦白質(zhì)病變：2007年，Richards等[20]將腦視網(wǎng)膜血管病、遺傳性血管視網(wǎng)膜病、遺傳性內(nèi)皮病伴視網(wǎng)膜病、腎病和卒中統(tǒng)稱為RVCL。RVCL主要臨床病變通常從視網(wǎng)膜開始，中年期出現(xiàn)進(jìn)行性腦功能障礙，最終導(dǎo)致過早死亡[21]。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常見偏癱、失語、偏頭痛及癲癇，一些少見的癥狀有精神疾病、高血壓、輕中度貧血和雷諾現(xiàn)象等全身血管受累表現(xiàn)。MRI檢查可見不規(guī)則的深部腦白質(zhì)病變，并可逐漸進(jìn)展為多病灶，可有特征性“假瘤征”出現(xiàn)。目前診斷主要依靠基因測(cè)序確診，治療上視網(wǎng)膜血管病變可采用激光治療，其余病變主要對(duì)癥處理。Boer等[22]曾提出RVCL個(gè)體的后代遺傳TREX1致病性變異風(fēng)險(xiǎn)為50%，若已知該家族中存在致病性變異，可在妊娠期進(jìn)行RVCL風(fēng)險(xiǎn)的基因檢測(cè)。Pelzer等[21]對(duì)3個(gè)RVCL家系的臨床表型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，TREX1基因突變患者40歲之后可出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退，并建議將其與貧血、胃腸道出血一并納入RVCL的支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其具體致病機(jī)制及相關(guān)性有待明確。

Aicardi-Goutieres綜合征Ⅰ型：AGS Ⅰ是一組罕見的以神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及皮膚受累為主的早發(fā)性遺傳性疾病，其典型臨床特征為神經(jīng)發(fā)育異常、凍瘡樣皮膚改變，伴腦脊液慢性淋巴細(xì)胞增多。隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)AGS臨床異質(zhì)性顯著。最常見的顱腦影像學(xué)表現(xiàn)為顱內(nèi)鈣化、腦白質(zhì)病變和腦萎縮。AGS Ⅰ主要與6種基因相關(guān)，其中TREX1基因突變導(dǎo)致約23%的AGS[23]。AGS主要見于嬰兒及兒童，根據(jù)起病時(shí)間分為新生兒型及晚發(fā)型，其中TREX1基因缺陷主要表現(xiàn)為新生兒型[24]。AGS的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)影像學(xué)和基因診斷共同確診。AGS治療在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，以丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素作為其常用藥物。目前推測(cè)抗α-IFN單克隆抗體、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、基因治療可能是AGS未來可行的治療手段，但尚需進(jìn)一步研究。

5 ApoE基因與腦小血管疾病

ApoE基因編碼由299個(gè)氨基酸殘基組成的載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）。人類ApoE主要在肝臟和腦組織內(nèi)合成，腦內(nèi)主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞，ApoE在腦內(nèi)的作用可能是使細(xì)胞內(nèi)脂類重新分配以保持腦內(nèi)環(huán)境中膽固醇的平衡。ApoE基因定位于19q13．32，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成。ApoE有三種常見亞型ApoE2、ApoE3和ApoE4，各對(duì)應(yīng)三個(gè)等位基因?yàn)棣?、ε3和ε4。

ApoE最初是通過遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)可能是β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）代謝相關(guān)的重要分子，異常的ApoE4可促進(jìn)Aβ在血管內(nèi)沉積，并沿小動(dòng)脈基底膜聚集，由外向內(nèi)取代中膜平滑肌細(xì)胞，而異常的ApoE2可使Aβ蛋白對(duì)血管平滑肌的毒性作用、血管脆性增加，使小血管管壁發(fā)生纖維樣壞死、導(dǎo)致血管擴(kuò)張、微動(dòng)脈瘤形成、血管壁破裂滲血等；同時(shí)，Aβ沉積導(dǎo)致的血管損傷使得大腦組織間液蛋白清除能力下降，兩種機(jī)制共同導(dǎo)致CAA的發(fā)生[25]。根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)不同，CAA分為2種類型：Ⅰ型主要累及皮質(zhì)毛細(xì)血管，可歸因于ApoEε4；Ⅱ型主要累及軟腦膜、皮質(zhì)動(dòng)脈等，可歸因于ApoEε2。既往研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因和ε4/ε4基因型在CAA相關(guān)炎癥中占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。最近有學(xué)者報(bào)道了一例罕見的CAA相關(guān)炎癥ApoEε2/ε2基因型[26]，而ApoEε2與CAA相關(guān)炎癥是否具有更高的相關(guān)性還需更多證據(jù)證實(shí)。

CAA是由Aβ在顱內(nèi)血管內(nèi)膜上沉積引起的腦小血管疾病。CAA多呈散發(fā)性，少數(shù)為常染色體顯性遺傳，目前已發(fā)現(xiàn)兩種家族性CAA：荷蘭型CAA和冰島型CAA[27]。CAA通常無癥狀，出現(xiàn)癥狀時(shí)通常表現(xiàn)為反復(fù)腦葉微出血、癡呆、神經(jīng)功能缺損等。CAA診斷目前多采用改良版Boston標(biāo)準(zhǔn)，而2018年由Rodrigues等[28]提出的“Edinburgh標(biāo)準(zhǔn)”為CAA診斷提供了新思路。CAA治療目前主要是預(yù)防及處理顱內(nèi)出血，CAA相關(guān)炎癥對(duì)免疫抑制治療有效[26]，針對(duì)Aβ清除機(jī)制的相關(guān)治療也正在研發(fā)中。未來探討不同等位基因與疾病表型的相關(guān)性對(duì)于預(yù)防疾病發(fā)生有一定意義。

6 GLA基因與腦小血管疾病

Fabry病，即彌漫性軀體血管角質(zhì)瘤，是一種X染色體連鎖遺傳的溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，與GLA基因突變有關(guān)。GLA基因編碼α-半乳糖苷酶A（galactosidase A，GLA），GLA作為催化因子參與神經(jīng)鞘脂類化合物的水解。GLA基因定位于性染色體X的q22．1位點(diǎn)，共包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。根據(jù)GLA基因突變所在區(qū)域不同可分為兩種：①突變區(qū)域在酶活性位點(diǎn)或其臨近部位，可直接導(dǎo)致酶活性下降；②突變區(qū)域在距離活性位點(diǎn)較遠(yuǎn)的部位，這種突變可影響蛋白折疊構(gòu)形導(dǎo)致酶穩(wěn)定性降低。GLA基因突變，導(dǎo)致三己糖酰基鞘脂醇和相關(guān)的鞘糖脂不能及時(shí)降解而積聚于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞內(nèi)，致使血管管壁發(fā)生病變及一系列炎癥應(yīng)激反應(yīng)，引起血管調(diào)節(jié)功能障礙，血管出現(xiàn)擴(kuò)張破裂或閉塞缺血。研究發(fā)現(xiàn)GLA基因中罕見的S126G和A143T突變可增加卒中事件概率[29]。

Fabry病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，早期癥狀一般于兒童或青少年期出現(xiàn)，男性較重，包括神經(jīng)性疼痛、植物神經(jīng)功能紊亂、胃腸道疾病、血管角質(zhì)瘤和少汗癥；腎功能不全，心、腦血管癥狀通常發(fā)生于成年期。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭痛、眩暈、TIA、缺血性卒中等，影像學(xué)表現(xiàn)為慢性白質(zhì)微出血、深部腔隙性梗死灶等[30]。Fabry病的診斷依據(jù)典型癥狀、家族遺傳史、GLA活力檢測(cè)和基因測(cè)序。Fabry病的治療主要為酶替代治療和并發(fā)癥治療。

7 展望

對(duì)腦小血管疾病相關(guān)基因的研究可探討常見和罕見的遺傳變異在疾病中的因果關(guān)系；全基因組的發(fā)展可更多地完善基因-表型之間的相關(guān)性，幫助我們?cè)谙嚓P(guān)危險(xiǎn)因素出現(xiàn)之前識(shí)別高危個(gè)體，提早干預(yù)?；蛳嚓P(guān)的CSVD發(fā)病機(jī)制研究，有助于更好地揭示CSVD的發(fā)病機(jī)制，從而有利于轉(zhuǎn)化為新的治療方法。未來的挑戰(zhàn)包括進(jìn)一步理解基因表型的差異機(jī)制，如每一種臨床表現(xiàn)可對(duì)應(yīng)至具體的突變位點(diǎn)、氨基酸位置、蛋白域構(gòu)型等，這也是未來基因組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的一個(gè)重要內(nèi)容。