雙胎妊娠早期糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測

崔金暉，李 萍，歐陽麗萍，陳新娟，李 玲，范建輝

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科，廣東廣州 510630）

近些年隨著人們生活方式的改變、生育年齡的推后，妊娠期糖尿?。╣estational diabetes melli?tus，GDM）的發(fā)病率也呈現(xiàn)升高趨勢，GDM 不僅會(huì)增加母兒的圍產(chǎn)期并發(fā)癥，如羊水過多、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、感染、巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒高膽紅素血癥等，也增加了母兒的遠(yuǎn)期并發(fā)癥［1］，已有證據(jù)［2-3］表明GDM 的高發(fā)生率增加成人及后代2 型糖尿病、肥胖、心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率。隨著國家二胎政策的放開，我國高齡產(chǎn)婦的增多及輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，近幾年雙胎妊娠的發(fā)生率逐年增高。已有研究［4-5］證明，雙胎妊娠是GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是國內(nèi)外目前關(guān)于GDM 的研究多數(shù)集中在單胎妊娠，關(guān)于雙胎妊娠GDM 的研究相對較少，關(guān)于雙胎GDM 的早期預(yù)測國內(nèi)外更是少見報(bào)道。本文的研究目的在于探討雙胎GDM 的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素，以尋找早孕期預(yù)測雙胎GDM 的有效指標(biāo)，以幫助臨床更好的指導(dǎo)雙胎GDM的圍產(chǎn)期管理。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2015 年1 月至2019 年6 月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院規(guī)律行產(chǎn)前檢查并在本院分娩的雙胎妊娠孕產(chǎn)婦，納入標(biāo)準(zhǔn)：雙胎妊娠；中國漢族人；無吸煙、酗酒、濫用藥物等不良嗜好；妊娠28 周后分娩；早孕期在我院建立產(chǎn)前檢查檔案并根據(jù)規(guī)范的圍產(chǎn)期管理標(biāo)準(zhǔn)在我院行規(guī)律的產(chǎn)前檢查且在我院分娩，病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎之一胎死宮內(nèi)、胎兒結(jié)構(gòu)畸形；胎兒染色體或基因異常；既往Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病史、慢性高血壓、慢性腎病、風(fēng)濕免疫性疾??；妊娠合并先天性生殖道畸形、子宮肌瘤、卵巢囊腫等。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究對象318 例，本研究已報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過免倫理審批，且經(jīng)過患者知情同意。

1.2 研究方法

收集記錄納入研究對象的臨床特征，包括年齡、身高、孕前體質(zhì)量、孕產(chǎn)次、既往病史、雙胎絨毛膜性質(zhì)、此次受孕方式包括自然受孕、人工授精受孕、體外受精-胚胎移植（新鮮周期胚胎移植及凍融胚胎移植）；并計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（pre-pregnancy body mass index，Pre-BMI），雙胎絨毛膜的性質(zhì)均由我院超聲科醫(yī)生在早孕期超聲檢查確診且在分娩后確認(rèn)。所有研究對象均在11～13+6周空腹8 h 后留取血液標(biāo)本通過自動(dòng)生化分析儀（Hitachi 7600）檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），且同時(shí)行早孕期唐氏篩查，通過時(shí)間分辨熒光免疫分析法（廣州市豐華生物工程有限公司，多功能熒光免疫分析儀）檢測妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy-asso?ciated plasma protein-A，PAPP-A）和人絨毛膜促性腺激素β亞單位（free beta subunit of human cho?rionic gonadotropin，F(xiàn)ree β-HCG）。PAPP-A 和Free β-HCG 用中位數(shù)倍數(shù)值（multiple of median，MOM）表達(dá)。且所有研究對象均空腹8 h 后在24～28 周行75 g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glu?cose tolerance test，OGTT），GDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際妊娠期糖尿病協(xié)會(huì)（International Association for Diabetes in Pregnancy Society Group，IADPSG）2010 年推薦的標(biāo)準(zhǔn)［6］。根據(jù)75 g OGTT 結(jié)果將研究對象分組雙胎GDM 組和正常雙胎組（雙胎未合并GDM 組）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有定量數(shù)據(jù)通過Kolmogorov-Smirnov（K-S）檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分析，符合正態(tài)分析的定量數(shù)據(jù)描述用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±S），組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)描述用中位數(shù)和四分位數(shù) ［M（P25～P75）］，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)描述用例數(shù)（n）及百分比（%），組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher′s 確切概率法，應(yīng)用Logistic 逐步回歸分析雙胎GDM 的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用受試者工作特征（receiver-operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)早孕期空腹血糖、甘油三酯及臨床特征對雙胎GDM 的預(yù)測價(jià)值，以P< 0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙胎妊娠期糖尿病的發(fā)生率及兩組研究對象一般臨床特征對比

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入318例雙胎妊娠，其中84 例診斷為GDM，發(fā)生率為26.42%（84/318）。雙胎GDM 組的年齡高于正常雙胎組（32.79 ± 3.73vs.30.85 ± 3.60；P< 0.001），其中高齡產(chǎn)婦比例也高于正常雙胎組（27.38%vs.14.53%；P< 0.05）；雙胎GDM 組的孕前體質(zhì)量指數(shù)高于正常雙胎組［21.51（20.03～24.09）vs.20.28（18.73～22.38）；P< 0.001］，其中孕前體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2的孕婦比例也高于正常雙胎組（25%vs.10.26%；P< 0.05）；雙胎GDM 組患PCOS 的比較高于正常雙胎組（16.67%vs.7.69%；P< 0.05）；兩組的孕次、產(chǎn)次、孕前體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2的比例、受孕方式、采用輔助生育技術(shù)的種類、絨毛膜的性質(zhì)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05；表1）。

2.2 兩組孕婦早孕期糖脂水平及唐氏篩查生物學(xué)標(biāo)記物對比

雙胎GDM組早孕期FPG水平高于雙胎正常組（4.63±0.51vs.4.44±0.42；P<0.05），TG水平也高于雙胎正常組［1.43（1.20～1.94）vs.1.23（0.98～1.55）；P<0.001）］；雙胎GDM組的TC、LDL 高于雙胎正常組，HDL 低于雙胎正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；雙胎GDM 組的PAPP-A MOM值及Free β-HCG MOM 值均低于雙胎正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05；表2）。

2.3 雙胎妊娠期糖尿病發(fā)生的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

兩組相比，年齡、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。將年齡、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG 水平作為變量分析進(jìn)行多因素的Logistic 逐步回歸分析，結(jié)果顯示年齡、Pre-BMI、PCOS 病史及早孕FPG 水平均為雙胎GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05；表3）。

2.4 雙胎妊娠期糖尿病的早期預(yù)測

利用ROC 曲線分析早孕期FPG、TG 及結(jié)合臨床特征對雙胎GDM 的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示早孕期FPG 預(yù)測雙胎GDM 的ROC 曲線下面積（AUC）為0.617（95%CI：0.547～0.688），F(xiàn)PG 為4.495 mmo/L時(shí)，約登指數(shù)為0.223，敏感度、特異度分別為65.5%、56.8%；早孕期TG 預(yù)測雙胎GDM 的AUC為0.65（95% CI：0.584～0.716），TG 為1.195 mmo/L時(shí)，約登指數(shù)為0.24，敏感度、特異度分別為77.4%、46.6%；而早孕期FPG、TG 結(jié)合孕婦年齡、Pre-BMI、PCOS 病史預(yù)測雙胎GDM 的AUC 為0.751（95% CI：0.693～0.810），敏感度、特異度分別為73.8%、70.1%（圖1）。

表1 兩組孕婦的臨床特征對比Table 1 Clinical characteristics of the two groups ［，n/%or M（P25～P75）］

表1 兩組孕婦的臨床特征對比Table 1 Clinical characteristics of the two groups ［，n/%or M（P25～P75）］

Pre-BMI：Pre-pregnancy body mass index；ART：assisted reproductive technology；AI：artificial insemination；FET：frozen-thawed embryo transfer；PCOS：polycystic ovary syndrome；1）P<0.05；2）Fisher′s exact

表2 兩組孕產(chǎn)婦早孕期糖脂水平及PAPP-A、Free β-HCG 的結(jié)果對比Table 2 Glucose and lipid levels,PAPP-A,Free β-HCG in early pregnancy of the two groups ［ or M（P25～P75）］

表2 兩組孕產(chǎn)婦早孕期糖脂水平及PAPP-A、Free β-HCG 的結(jié)果對比Table 2 Glucose and lipid levels,PAPP-A,Free β-HCG in early pregnancy of the two groups ［ or M（P25～P75）］

FPG：fasting plasma glucose；TC：total cholesterol；HDL：high density lipoprotein；LDL：low density lipoprotein；TG：triglycerides；PAPP-A：pregnancy-associated plasma protein-A；Free β-HCG：free beta subunit of human chorionic gonadotropin；MOM：multiple of median；1）P<0.05

3 討論

3.1 雙胎妊娠期糖尿病的發(fā)生率

既往GDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，根據(jù)國外文獻(xiàn)［7］報(bào)道雙胎妊娠GDM 的發(fā)生率3.2%～21.5%，而由于2010 年IADPSG 發(fā)布了新的GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，GDM的發(fā)生率也發(fā)生了變化，Liu等［8］根據(jù)IADPSG診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)雙胎GDM發(fā)生率20.4%（131/643），而肖輝云等［9］回顧性分析廣州市婦女兒童醫(yī)療中心2012-2013 年分娩的單雙胎孕婦的臨床資料，發(fā)現(xiàn)GDM 在雙胎妊娠中的發(fā)生率為26.4%（52/197），2015 年我國北京地區(qū)15 家醫(yī)院多中心研究［10］發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠孕婦GDM 的發(fā)生率為23.7%（60/253），2018 年澳大利亞［11］報(bào)道雙胎妊娠GDM的發(fā)生率達(dá)24.1%（99/410），本研究共納入雙胎妊娠318 例，其中84 例診斷為妊娠期糖尿病，發(fā)生率為26.42%（84/318），與肖輝云等［9］研究結(jié)果一致。雙胎妊娠GDM 發(fā)病率高于單胎的原因可能跟雙胎胎盤體積質(zhì)量大，具有導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的胎盤激素（如人胎盤催乳素和甾體激素）水平升高，增加了雙胎胰島素抵抗程度有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為雙胎妊娠更容易并發(fā)GDM，主要原因可能為雙胎妊娠的孕婦多數(shù)為高齡，且妊娠前BMI 較高且妊娠期體質(zhì)量增加較多。

表3 雙胎妊娠期糖尿病的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素分析（多因素Logistic 分析）Table 3 The related risk factors of twin pregnancy GDM（multivariate Logistic analysis）

圖1 早孕期FPG、TG 及結(jié)合臨床特征預(yù)測雙胎妊娠期糖尿病的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of FPG，TG and clinical characteristics for predicting twin pregnancy GDM in early pregnancy

3.2 雙胎妊娠期糖尿病的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

目前IADPSG 根據(jù)高血糖和不良妊娠結(jié)局的研究，并沒有明確提出雙胎GDM 的危險(xiǎn)因素，關(guān)于GDM 發(fā)生的危險(xiǎn)因素及早期預(yù)測，目前多是關(guān)于單胎妊娠的研究。本文就對雙胎GDM 發(fā)生的早孕期相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，結(jié)果提示雙胎GDM 的年齡高于非GDM 組（P< 0.001），且雙胎GDM 組年齡≥35 歲的高齡產(chǎn)婦比例明顯增高（P< 0.01），表明高齡產(chǎn)婦的雙胎妊娠更容易患GDM，這與Lee［12］的研究一致，另外本研究結(jié)果提示雙胎GDM 組的孕前體質(zhì)量指數(shù)高于正常雙胎組（P<0.001），其中孕前體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2的孕婦比例也高于正常雙胎組（P<0.05），表明孕前體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2的孕婦更加容易患者GDM，但是兩組孕前體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2的肥胖孕婦比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能跟肥胖孕婦的例數(shù)太少有關(guān)，另外雙胎GDM 組患PCOS 的比較高于正常雙胎組（P< 0.05），跟PCOS 患者更容易出現(xiàn)高體質(zhì)量指數(shù)和存在胰島素抵抗有關(guān)。薛聰穎等［13］對比了286 例雙胎GDM 與572 例單胎GDM的脂代謝情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙胎組GDM 孕婦妊娠中期的TC、TG 和LDL 的水平均高于單胎GDM 組，而HDL 水平低于單胎組（P<0.05），但該研究未對雙胎GDM 與雙胎血糖正常組的脂代謝水平進(jìn)行研究。關(guān)于妊娠早期雙胎GDM 的脂代謝研究未見相關(guān)報(bào)道，本文研究對比了雙胎GDM 與雙胎血糖正常組的妊娠早期的糖脂代謝情況，結(jié)果顯示雙胎GDM 組早孕期FPG 水平高于雙胎正常組（P<0.05），TG水平也高于雙胎正常組（P<0.001）；雙胎GDM 組的TC、LDL 雖高于雙胎正常組，HDL 雖低于雙胎正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。研究證明增加的TG 水平會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡［14］，妊娠早期FPG 即使未達(dá)到診斷糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)，其水平升高也會(huì)增加不良妊娠的結(jié)局［15］，說明早孕期的FPG、TG 有望成為預(yù)測GDM 發(fā)生的指標(biāo)。

PAPP-A 是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，主要由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞合成并分泌進(jìn)入血循環(huán)，且隨著孕周增加逐漸增多。Free β-HCG 也是由胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白，在早孕階段，母血中即可檢測PAPP-A 和Free β-HCG。目前PAPP-A 和Free β-HCG 在臨床上主要用于早期的唐氏篩查，能否盡早利用唐氏篩查標(biāo)記物對GDM 進(jìn)行預(yù)測，以便為臨床早期干預(yù)提供依據(jù)也是近些年國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。目前，關(guān)于早孕期PAPPA、Free β-HCG 與GDM 的關(guān)系研究也存在爭議，一項(xiàng)包含17 項(xiàng)研究報(bào)道的薈萃分析［16］結(jié)果提示孕早期低水平的PAPPA 與GDM 的發(fā)生相關(guān)，Sirikunalai［17］、Visconti［18］研究提早孕期Free β-hCG ≥2.0 MoM 可以降低GDM 的發(fā)生，但也有研究［19-20］持不同意見，認(rèn)為孕早期PAPPA、Free β-HCG 水平與GDM 的發(fā)生無相關(guān)。但關(guān)于早孕期PAPPA、Free β-HCG 與GDM 的關(guān)系的研究都集中在單胎妊娠，在雙胎妊娠中的研究罕見報(bào)道，本文研究結(jié)果顯示雙胎GDM 組的PAPP-A MOM 值及Free β-HCG MOM 值均低于雙胎正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），由于本研究的病例數(shù)量有限，關(guān)于早孕期PAPPA、Free β-HCG 與雙胎GDM 發(fā)生的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

本研究將兩組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)包括年齡、Pre-BMI、PCOS 病史、早孕FPG 及TG水平作為變量分析進(jìn)行多因素的Logistic 逐步回歸分析，結(jié)果顯示年齡、Pre-BMI、PCOS 病史及早孕FPG 水平均為雙胎GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。

3.3 雙胎妊娠期糖尿病的早期預(yù)測

疾病的預(yù)防大于治療，目前GDM 的診斷多數(shù)是通過妊娠24～28 周進(jìn)行75 g OGTT 進(jìn)行診斷，如果能在妊娠早期對GDM 進(jìn)行預(yù)測，便可以更好的指導(dǎo)高危孕婦早孕期進(jìn)行營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)管理以降低不良圍產(chǎn)結(jié)局。已有研究表明［15］，早孕期FPG 可作為預(yù)測單胎妊娠GDM 發(fā)生的有效指標(biāo)。但是關(guān)于雙胎GDM 的早期預(yù)測少有報(bào)道，本文利用ROC 曲線分析早孕期FPG、TG 及結(jié)合臨床特征對雙胎GDM 的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示早孕期FPG 預(yù)測雙胎GDM 的ROC 曲線下面積（AUC）為0.617（95%CI：0.547-0.688），F(xiàn)PG 為4.495 mmo/L 時(shí)，約登指數(shù)為0.223，敏感度、特異度分別為65.5%、56.8%；早孕期TG 預(yù)測雙胎GDM 的AUC 為0.65（95%CI：0.584-0.716），TG 為1.195 mmo/L 時(shí)，約登指數(shù)為0.24，敏感度、特異度分別為77.4%、46.6%；而早孕期FPG、TG 結(jié)合孕婦年齡、Pre-BMI、PCOS 病史預(yù)測雙胎GDM 的AUC 為0.751（95% CI：0.693-0.810），敏感度、特異度分別為73.8%、70.1%，表明早孕期FPG、TG可作為早期預(yù)測雙胎GDM 發(fā)生的指標(biāo)，結(jié)合臨床特征更可以增加早期預(yù)測價(jià)值。

綜上可得，孕婦年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)、PCOS病史、早孕FPG 水平均為雙胎GDM 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對于高齡、超重、既往PCOS 病史、早孕期FPG 水平偏高的雙胎孕婦應(yīng)在孕早期進(jìn)行健康宣教、營養(yǎng)管理、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。早孕期FPG、TG 可作為早期預(yù)測雙胎GDM 發(fā)生的指標(biāo)，結(jié)合臨床特征可以增加早期預(yù)測價(jià)值。本研究為單中心的回顧性研究，樣本量有限，對于雙胎GDM 的研究尚需要進(jìn)一步多中心、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)行探索。