中藥聯(lián)合文拉法辛治療抑郁癥的療效觀察

劉文娟 胡霖霖 宋明芬 張蕾 劉義 張永華

[摘要] 目的 觀察中醫(yī)從腎論治聯(lián)合文拉法辛治療抑郁癥的療效。 方法 將68例抑郁癥病人隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察8周，隨訪1年。對(duì)照組采用文拉法辛治療，觀察組采用中藥聯(lián)合文拉法辛治療。在治療第0、1、2、4、8周進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定，檢測(cè)治療后兩組文拉法辛藥物濃度，并比較1年后的復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 觀察組總有效率為88.24%，對(duì)照組總有效率為64.71%，觀察組明顯高于對(duì)照組（χ2=5.231，P<0.05）。觀察組治療各期HAMD評(píng)分、TESS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。觀察組顯效劑量、維持劑量均明顯低于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 中醫(yī)從腎論治對(duì)文拉法辛治療抑郁癥有增效作用，且起效時(shí)間快，不良反應(yīng)少，維持劑量低。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥;中藥;文拉法辛;增效作用

[中圖分類號(hào)] R749.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）27-0114-04

[Abstract] Objective To observe the efficacy of traditional Chinese medicine（TCM） treatment from kidney combined with venlafaxine against depression. Methods A total of 68 patients with depression were randomly divided into the observation group and the control group， observed for 8 weeks and followed up 1 year later. The control group was treated with venlafaxine， while the observation group was treated with Chinese herbal medicines combined with venlafaxine. The Hamilton depression scale（HAMD） and treatment emergent symptom scale（TESS） were used for evaluation at week 0， 1， 2， 4， 8 of treatment， the drug concentration of venlafaxine in the two groups after treatment was detected， and the relapse rate 1 year later was compared. Results The total effective rate of the observation group was 88.24%， and that of the control group was 64.71%， so that of the observation group was significantly superior to that of the control group（χ2=5.231， P<0.05）. The HAMD scores and TESS scores of the observation group were all significantly lower than those of the control group in each stage of treatment， and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05 or P<0.01）. The effective dose and maintenance dose of the observation group were both significantly lower than those of the control group， and the comparison between the two groups was statistically significant（P<0.01）. There was no significant difference in the drug concentration of venlafaxine between the two groups（P>0.05）. Conclusion The TCM treatment from kidney has synergism when combined with venlafaxine against depression. The therapy takes effect quickly with few adverse reactions（ADRs） and requires low maintenance dose.

[Key words] Depression; Chinese herbal medicines; Venlafaxine; Synergism

抑郁癥是臨床常見的一種情感性精神障礙，其發(fā)病率逐年上升，中國(guó)大樣本的流調(diào)顯示重度抑郁癥終身患病率為3.4%，12個(gè)月患病率為2.1%[1]。西方國(guó)家預(yù)測(cè)抑郁癥的疾病支付負(fù)擔(dān)到2030年將位列首位[2]，可見該病給社會(huì)及家庭都帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前抗抑郁治療藥物很多，但副反應(yīng)大，價(jià)格高，患者依從條件較差，臨床發(fā)現(xiàn)大部分抑郁癥患者屬于腎虛型，故本研究采用中醫(yī)從腎論治聯(lián)合5-HT與去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRIs）文拉法辛治療抑郁癥，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年1月～2019年6月杭州市第七人民醫(yī)院門診患者68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組34例，男15例，女19例;年齡18～56歲，平均（34.2±9.6）歲;病程6～58個(gè)月，平均（12.45±8.13）個(gè)月。對(duì)照組34例，男16例，女18例;年齡20～58歲，平均（31.7±10.5）歲;病程6～62個(gè)月，平均（13.24±7.94）個(gè)月。兩組年齡、性別及病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲<年齡<60歲;符合《精神與行為障礙分類》（ICD-10）[3]抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)評(píng)分≥17分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組采用鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（商品名：怡諾思，美國(guó)惠氏制藥有限公司）起始量為75 mg/d，1次/d。起始劑量為75 mg/d，治療劑量范圍為150～225 mg/d，劑量滴定幅度為每4～7天增加75 mg，醫(yī)生可根據(jù)臨床狀況個(gè)體化調(diào)整劑量[4]，療程8周。觀察組在服用文拉法辛治療的同時(shí)（用法、劑量同對(duì)照組），聯(lián)合中藥治療，按從腎辨證施治，療程8周。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，長(zhǎng)期抑郁患者辨證分型以腎陰虛、腎陽虛為主。中醫(yī)辨證施治：腎陰虛：主癥郁郁寡歡、腰膝酸軟、五心煩熱、潮熱盜汗、舌紅少苔、脈細(xì)，治以滋陰補(bǔ)腎，主方左歸丸（熟地黃、山藥、枸杞子、山茱萸、川牛膝、鹿膠、龜膠、菟絲子）加減;腎陽虛：主癥抑郁不歡、畏寒肢冷、失眠健忘、陽痿遺精、神疲乏力、舌淡胖有齒痕、苔白、脈沉無力，治以溫補(bǔ)腎陽，主方右歸丸（熟地黃、制附子、肉桂、山藥、山茱萸、菟絲子、鹿角膠、枸杞子、當(dāng)歸、鹽杜仲）加減。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①HAMD評(píng)分[5]分別于治療第0、1、2、4、8周末各評(píng)定1次;②采用藥物副反應(yīng)量表（TESS）[5]在治療后第1、2、4、8周末各評(píng)定1次藥物不良反應(yīng);③于治療前及治療后第8周以HAMD減分率作為療效評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)，HAMD減分率=（治療前HAMD評(píng)分-治療后HAMD評(píng)分）/治療前HAMD評(píng)分×100%。以HAMD量表評(píng)定減分率>75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，<25%為無效;有效率=（痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④8周后檢測(cè)文拉法辛藥物濃度;⑤1年后隨訪其復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較。

選用超快速液相色譜儀、島津色譜系統(tǒng)（島津，日本），以高效液相色譜法測(cè)定文拉法辛藥物濃度。所有患者空腹服藥前抽取靜脈血，EDTA抗凝，3000 rpm離心10 min，取180 μL空白人血漿，置1.5 mL聚丙烯管中，加入20 μL甲醇或標(biāo)準(zhǔn)曲線工作液，混勻后加入1000 μL含內(nèi)標(biāo)格列苯脲的沉淀劑，渦旋30 s，14 000 rpm離心10 min，吸取上清液置入樣瓶中，進(jìn)樣10 μL，按“以色譜及質(zhì)譜條件”分析測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后有效率比較

觀察組治愈9例，顯著進(jìn)步15例，進(jìn)步6例，無效4例，總有效率為88.24%。對(duì)照組治愈5例，顯著進(jìn)步12例，進(jìn)步5例，無效12例，總有效率為64.71%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.231，P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后HAMD評(píng)分及減分率比較

觀察組第1、2、4、8周HAMD評(píng)分均低于同期對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）;觀察組減分率均顯著高于同期對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。觀察組在第l周、第2周HAMD評(píng)分下降明顯，對(duì)照組第4周開始HAMD評(píng)分才明顯下降。見表2。

2.3兩組TESS評(píng)分比較

觀察組第1、2、4、8周TESS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。其中觀察組口干3例，惡心2例，頭暈2例，頭痛1例，失眠1例;對(duì)照組口干9例，惡心5例，頭暈10例，頭痛3例，失眠5例，便秘8例，視物模糊3例。

2.4 兩組文拉法辛劑量與藥物濃度比較

觀察組顯效劑量明顯低于對(duì)照組，且其維持劑量亦明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5兩組2020年6月復(fù)發(fā)率比較

隨訪痊愈、顯著進(jìn)步病例1年，觀察組24例，復(fù)發(fā)5例;對(duì)照組17例，復(fù)發(fā)9例，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義（χ2=4.562，P<0.05）。見表5。

3討論

“人始生先成精，精成而腦髓生?！保ā鹅`樞·脈經(jīng)》）。腎為先天之本，元?dú)庵?，主藏精氣，腎精不足，則腦神失養(yǎng)，出現(xiàn)“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒。目無所見，懈怠安臥”以及情緒低落、記憶力下降、思維遲緩、反應(yīng)下降等抑郁核心癥狀。宋代陳無擇的七情學(xué)說認(rèn)為怒、思、悲、憂等會(huì)導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)，心神失常、臟腑氣血失調(diào)而成郁癥，郁病過久則會(huì)引起腎、肝、心、脾等臟器的虧虛，是由于郁病傷神，肝氣不暢，情志過極而引起，現(xiàn)臨床治療時(shí)多按“郁證”診治[6]。唐啟盛等[7-8]通過對(duì)中醫(yī)證候因子的統(tǒng)計(jì)分析也發(fā)現(xiàn)腎精不足是抑郁癥的基本病機(jī)之一。抑郁癥患者多為腎虛，多因其先天之稟賦不足，導(dǎo)致腎精虧虛，其次病程遷延難愈，久病必耗傷腎精。故筆者主張從腎論治，在臨床中也取得顯著療效。

西藥治療上文拉法辛通過有效抑制中樞突觸間隙5-HT和NE的再攝取、提高突觸間隙5-HT和NE的濃度實(shí)現(xiàn)治療目的[9];同時(shí)通過減少環(huán)磷酸腺（cAMP）的釋放，可下調(diào)單胺類遞質(zhì)受體，從而具有起效迅速的特點(diǎn)[10-11]。另外，該藥物對(duì)DA再攝取僅有較弱的抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)對(duì)其它受體有影響，故該藥物具有早期起效、療效可靠、副作用小的特點(diǎn)[12]，已被臨床廣泛使用[13-14]。

本研究觀察顯示，中醫(yī)從腎論治聯(lián)合文拉法辛能夠提高抑郁癥的療效，總有效率達(dá)88.24%，明顯高于對(duì)照組的（64.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組1、2、4、8周HAMD評(píng)分及減分率均顯著低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01），說明聯(lián)合治療在減輕抑郁程度方面更加有效;同時(shí)觀察組第l周、第2周HAMD評(píng)分下降明顯，對(duì)照組第4周HAMD評(píng)分才明顯下降，說明聯(lián)合治療起效比對(duì)照組早，可以推斷中醫(yī)從腎論治對(duì)文拉法辛具有增效作用。中醫(yī)認(rèn)為“腎”與性成熟和衰退密切相關(guān)，腎氣影響天癸的出現(xiàn)及消失，人體的性成熟也與腎氣的盛衰相關(guān)，目前有研究認(rèn)為抑郁癥的發(fā)作經(jīng)常伴有性欲減退、精神不振等行為，并且抑郁癥發(fā)病率的性別和年齡的差異說明抑郁癥與下丘腦-垂體-性腺軸（HPA）有密切的關(guān)系[15]。故認(rèn)為從腎論治的生理病理機(jī)制可能與HPA軸相關(guān)，但具體的機(jī)理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

抗抑郁藥物的血藥濃度研究早已廣泛開展，抗抑郁藥的血藥濃度可通過預(yù)測(cè)治療效果、調(diào)整藥物劑量，防止藥物毒副作用的發(fā)生，從而優(yōu)化治療方案。2011年歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)（AGNP）[16]根據(jù)相關(guān)研究通過總結(jié)精神藥物的劑量-血藥濃度、血藥濃度-療效及血藥濃度-不良反應(yīng)相關(guān)性成果，發(fā)布最新版的精神科藥物治療監(jiān)測(cè)（Therapeutic drug monitoring，TDM）指南，提出各類精神藥物的參考濃度范圍，其中文拉法辛參考濃度范圍為100 ng/mL～400 ng/mL。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組顯效劑量明顯低于對(duì)照組，且其維持劑量亦明顯低于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），但兩組文拉法辛藥物濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？梢娭嗅t(yī)藥從腎論治可以在文拉法辛低劑量狀態(tài)時(shí)即達(dá)到治療效果，提示中醫(yī)藥對(duì)文拉法辛有增效作用。TDM指南指出當(dāng)血藥濃度低于參考濃度范圍低限時(shí)治療可能不會(huì)起效;當(dāng)血藥濃度高于參考濃度范圍高限時(shí)，治療耐受性降低或者療效不會(huì)相應(yīng)增加。但就文拉法辛血藥濃度是否與藥物劑量、療效、副作用存在關(guān)聯(lián)性，國(guó)內(nèi)外對(duì)此研究結(jié)果不多，且具有分歧[17-20]，臨床有一定的不穩(wěn)定性。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組間文拉法辛藥物濃度并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)可通過增加樣本量進(jìn)行比較，可能更具參考價(jià)值。

此外，本研究還通過TESS量表證實(shí)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對(duì)照組（P<0.05），聯(lián)合治療能夠有效降低文拉法辛不良反應(yīng)的發(fā)生，其達(dá)到治療效果的劑量及維持劑量均明顯低于對(duì)照組（P<0.01）;同時(shí)經(jīng)過隨訪痊愈、顯著進(jìn)步病例1年，觀察組24例僅復(fù)發(fā)5例，明顯低于對(duì)照組（χ2=4.562，P<0.05）。由此可見中醫(yī)從腎論治能夠使文拉法辛起效更快，服用劑量更小，不良反應(yīng)更少，復(fù)發(fā)率更低，從而增加患者的治療依從性。但本研究主要局限于臨床療效的評(píng)定，且樣本量偏小，對(duì)病理生理機(jī)制未進(jìn)一步深入研究，故后期希望能進(jìn)行更大樣本的研究及跟蹤隨訪，并就其機(jī)制進(jìn)行更深入的探討。

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（收稿日期：2020-07-05）