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    卵巢低反應(yīng)波塞冬分類年輕患者促排卵方案的選擇

    2020-11-26 01:10:54李鴻儒
    關(guān)鍵詞:波塞冬黃體期卵泡

    周 城,孫 琴,程 茜,李鴻儒,姚 兵,陳 莉

    0 引 言

    卵巢低反應(yīng)指在體外受精-胚胎移植(in-vitrofertilization/ intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI)治療過程中表現(xiàn)為卵巢對(duì)促性腺激素刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)。2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)對(duì)卵巢低反應(yīng)形成診斷共識(shí),但未重視年齡作為低反應(yīng)人群助孕預(yù)后的獨(dú)立影響因素[1]。有學(xué)者根據(jù)年齡、卵巢儲(chǔ)備生物標(biāo)志物、既往促排卵周期卵巢反應(yīng)情況,提出了卵巢低反應(yīng)的波塞冬4類人群診斷標(biāo)準(zhǔn),以利于制定不同人群個(gè)性化的治療方案,提高輔助生殖助孕的成功率[1]。本研究旨在回顧性分析波塞冬分類卵巢低反應(yīng)1類和3類年輕患者的臨床及病例特征,以期為選擇更優(yōu)的促排卵方案制定提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象回顧性分析2012年1月至2019年9月在我中心行IVF/ICSI助孕的患者。篩選第一周期年輕患者(<35歲)符合波塞冬1類和3類患者543例。納入標(biāo)準(zhǔn):采用卵泡期長效長方案或黃體期短效長方案,并且同時(shí)符合卵巢低反應(yīng)波塞冬分類1類和3類的患者。根據(jù)患者所用不同超促排卵方案分為卵泡期長效長方案組(長效長組)和黃體期短效長方案組(短效長組)。

    1.2超促排卵方案降調(diào)節(jié)及超促排卵包括以下方案。①卵泡期長效長方案:月經(jīng)第2~5天皮下注射長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist, GnRH-a)3.75 mg,并于注射后35~42 d達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后,使用促性腺激素(Gn)進(jìn)行控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)。根據(jù)卵泡大小及E2水平調(diào)整藥物劑量。②黃體期短效長方案:月經(jīng)周期規(guī)律者B超監(jiān)測(cè)排卵后1周,既往月經(jīng)不規(guī)律者月經(jīng)第2~5天給予媽富隆或達(dá)英-35周期治療至第18天開始用短效

    促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRHa持續(xù)給藥14 d,降調(diào)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后(E2<183 pmol/L,LH<3U/L),開始注射Gn。根據(jù)患者的卵巢反應(yīng)適當(dāng)調(diào)整Gn用量直至確定注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)日停藥。

    1.3扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)及黃體支持當(dāng)陰道B超檢查有1枚卵泡直徑≥20 mm,或3枚卵泡直徑≥17 mm,或者2/3卵泡直徑≥16 mm[15];當(dāng)晚肌內(nèi)注射HCG 4000~10 000 IU,注射后36 h取卵。取卵當(dāng)天予口服地屈孕酮及陰道給藥黃體酮軟膠囊或肌內(nèi)注射黃體酮行黃體支持。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般資料比較波塞冬1類患者長效長組的平均年齡顯著高于短效長組(P<0.05),1類和3類患者長效長組的竇卵泡數(shù)(antral follicle counting, AFC)、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)均低于短效長組(P<0.05),兩類患者使用不同方案人群的不孕年限、BMI均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

    2.2促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩類患者的長效長組Gn天數(shù)、Gn使用量均高于短效長組(P<0.05),HCG日E2、獲卵數(shù)均低于短效長組(P<0.05),HCG日P、內(nèi)膜厚度、2PN數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、未取到卵子率、無可移植胚胎率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    2.3臨床結(jié)局指標(biāo)比較兩類患者使用長效長方案和使用短效長方案的胚胎種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但兩類患者長效長組的臨床妊娠率更高。見表3。

    表 1 入組行IVF/ICSI助孕患者臨床基本特征比較

    表 2 兩組行IVF/ICSI助孕患者促排卵方法比較

    表 3 兩組行IVF/ICSI助孕患者促排卵結(jié)果比較

    表 4 兩組行IVF/ICSI助孕患者臨床結(jié)局指標(biāo)比較(%)

    3 討 論

    卵巢低反應(yīng)源于卵巢儲(chǔ)備低下和(或)卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)低下,卵巢儲(chǔ)備低下主要與年齡密切相關(guān)。

    2011年“博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)卵巢低反應(yīng)患者診斷需滿足以下條件中的2條即可: ①高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素;②前次IVF周期卵巢低反應(yīng),常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè);③卵巢儲(chǔ)備下降(AFC<5~7個(gè)或AMH<0.5~1.1 μg/L)[2]。但該標(biāo)準(zhǔn)的制定并未充分考慮年齡的影響因素,年齡的增加會(huì)伴隨著非整倍體率的增加,從而導(dǎo)致IVF臨床妊娠率下降[3]。研究表明,不同年齡的博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)POR人群活產(chǎn)率存在較大差異[4]。

    因此,在2016年有學(xué)者基于低預(yù)后的理念,提出了卵巢低反應(yīng)的波塞冬標(biāo)準(zhǔn),并將其分為4類。1類:年齡<35歲,卵巢儲(chǔ)備功能正常范圍(AFC≥5枚,AMH≥1.2 ng/mL),常規(guī)方案出現(xiàn)了非預(yù)期的卵巢低反應(yīng),此組可進(jìn)一步分為1a組(獲卵數(shù)<4枚)、1b組(獲卵數(shù)4~9枚);2類:年齡≥35歲,卵巢儲(chǔ)備功能正常范圍(AFC≥5枚,AMH≥1.2 ng/mL),常規(guī)方案出現(xiàn)了非預(yù)期的卵巢低反應(yīng),此組可進(jìn)一步分為2a組:獲卵數(shù)<4枚,2b組:獲卵數(shù)4~9枚;3類:年齡<35歲,卵巢儲(chǔ)備功能下降(AFC<5枚,AMH<1.2 ng/mL);4類:年齡≥35歲,卵巢儲(chǔ)備功能下降(AFC<5枚,AMH<1.2 ng/mL)[1]。該分類綜合考慮了以下3個(gè)方面的因素:①患者年齡和預(yù)期非整倍體率;②卵巢儲(chǔ)備的生物標(biāo)志物;③前一個(gè)常規(guī)刺激方案下卵巢的反應(yīng)情況。將低反應(yīng)人群細(xì)分后使得年齡特征更加明顯,有助于臨床工作者對(duì)低反應(yīng)不同人群的治療方案進(jìn)行分析和總結(jié)[5]。

    卵巢低反應(yīng)患者是IVF/ICSI治療中的難點(diǎn),發(fā)生率為9%~24%[6]。針對(duì)不同低反應(yīng)人群采用個(gè)體化的促排卵方案往往是助孕成功的關(guān)鍵。IVF臨床常用的促排卵方案包括GnRHa垂體降調(diào)節(jié)長方案、GnRHa短方案、拮抗劑方案、微刺激方案、黃體期促排、自然周期等。垂體降調(diào)節(jié)長方案對(duì)POR患者可能會(huì)出現(xiàn)垂體過度抑制,導(dǎo)致Gn啟動(dòng)劑量增加、卵巢反應(yīng)性下降,因此在該人群是否適用受到質(zhì)疑,臨床更傾向于選擇拮抗劑和微刺激等方案[7]。但針對(duì)博洛尼亞診斷標(biāo)準(zhǔn)的POR患者,2019年李桃梅等[8]的一項(xiàng)meta分析提示GnRHa長方案與微刺激方案、拮抗劑方案等的臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且GnRHa長方案的周期移植取消率明顯低于微刺激方案,提示POR人群仍可以選擇GnRHa長方案。

    GnRHa長方案是指在卵泡期或者黃體中期注射GnRHa,待垂體降調(diào)滿意后使用Gn進(jìn)行控制性超促排卵。降調(diào)節(jié)后能夠避免卵泡過早黃素化,降低周期取消率[9]、增加獲卵數(shù)[10]。GnRHa應(yīng)用于降調(diào)節(jié)已有30余年歷史,分為長效制劑和短效制劑,均可以在卵泡期或者黃體期給藥,長效制劑和短效制劑注射后3周降調(diào)效果無明顯差異[12]。根據(jù)GnRHa制劑類型和注射時(shí)間的不同,目前臨床較常用的長方案有卵泡期長效長方案和黃體期短效長方案,兩種方案各有利弊。卵泡期長效長方案能夠改善子宮內(nèi)膜的厚度及內(nèi)膜血流量,有助于改善子宮內(nèi)膜容受性[13];缺點(diǎn)是長效GnRHa對(duì)垂體的抑制作用較深,會(huì)增加Gn的使用劑量和時(shí)間[14]。本研究結(jié)果也提示卵泡期長效長方案組Gn的使用劑量和時(shí)間均大于黃體期短效長方案組。

    針對(duì)POR波塞冬分類年輕患者,即1類和3類人群,有研究提示使用卵泡期長效長方案可獲得較滿意的獲卵數(shù),仍有較好的臨床妊娠率;但對(duì)于高齡的POR人群,并不能達(dá)到滿意的妊娠結(jié)局[15],或許由于該方案雖然能夠改善內(nèi)膜容受性,但高齡所帶來的非整倍體率增加對(duì)妊娠率的影響更大。雖然在整體人群中,與黃體期短效長方案相比,卵泡期長效長方案能顯著的提高胚胎種植率及臨床妊娠率[16]。但是針對(duì)POR波塞冬分類年輕患者這兩種方案的比較和選擇,文獻(xiàn)檢索暫無具體的報(bào)道。

    本研究通過回顧性分析,統(tǒng)計(jì)本中心既往第一周期符合卵巢低反應(yīng)波塞冬分類的年輕患者,其中1類人群共491例,3類人群共52例,使用卵泡期長效長方案的共158例,使用黃體期短效長方案的共385例,結(jié)果提示:①卵泡期長效長方案組人群的AFC及AMH更低,說明該人群的卵巢儲(chǔ)備功能更差,獲卵數(shù)相應(yīng)減少,但仍然能夠獲得與黃體期短效長方案同等數(shù)量的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù);②雖然卵泡期長效長方案組卵巢儲(chǔ)備功能更差,但其臨床妊娠率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示卵泡期長效長方案組更適合于波塞冬分類的年輕患者。

    由于樣本數(shù)量有限及回顧性研究的缺陷,加之未對(duì)人群進(jìn)一步分類,故需要更多前瞻性研究。

    綜上,波塞冬分類旨在為臨床提供更優(yōu)的卵巢低反應(yīng)的分類方案,從而為臨床工作者制定不同人群的處理策略提供參考。本研究結(jié)果提示,對(duì)于卵巢低反應(yīng)波塞冬分類<35歲的年輕人群助孕可首選卵泡期長效長方案。

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