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    基于基因?qū)W高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的危險(xiǎn)因素分析

    2020-11-20 02:29:38陳麗華王思思朱婕曼鮑娜石克威張洪艷姬宏宇趙曉霞
    疑難病雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:高齡產(chǎn)婦基因型位點(diǎn)

    陳麗華,王思思,朱婕曼,鮑娜,石克威,張洪艷,姬宏宇,趙曉霞

    近些年,隨著人們生育觀念的逐漸改變,高齡產(chǎn)婦比例逐漸增長(zhǎng),據(jù)報(bào)道,1996年全國(guó)高齡產(chǎn)婦占所有產(chǎn)婦的2.96%,而2017年這一比例上升為14.0%[1]。有研究表明,相比適齡產(chǎn)婦,高齡產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)后所面臨的風(fēng)險(xiǎn)更大,主要因?yàn)檫@一階段的孕婦年齡較大,在生理、心理、家庭、社會(huì)等多因素的影響下,需承擔(dān)的壓力遠(yuǎn)大于適齡女性,因此產(chǎn)后抑郁發(fā)生率隨之升高。產(chǎn)后抑郁作為抑郁癥的一種重要類型,常發(fā)生于產(chǎn)后4~6周內(nèi),其癥狀主要有情緒持續(xù)性低落、飲食睡眠障礙、社交減退、不知所措等,嚴(yán)重者甚至存在自殺沖動(dòng),不僅給產(chǎn)婦帶來嚴(yán)重危害,同時(shí)還給產(chǎn)婦家庭產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,在此背景下,對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析意義重大[2-4]。隨著人類基因組計(jì)劃的完成,基因因素被發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后抑郁中起重要作用,但目前鮮有對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁基因?qū)W危險(xiǎn)因素較為深入研究的報(bào)道,因此,本研究選取高齡產(chǎn)婦為研究對(duì)象,對(duì)其抑郁現(xiàn)狀及基于基因?qū)W的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究觀察,研究結(jié)果報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選取2017年5月—2019年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的高齡產(chǎn)婦300例為研究對(duì)象,進(jìn)行回顧性研究。產(chǎn)后抑郁診斷以愛丁堡產(chǎn)后抑郁測(cè)試量表(Edinburgh postnatal depression scale,EPDS)評(píng)分≥13分為標(biāo)準(zhǔn)[5]。按照有無產(chǎn)后抑郁分為產(chǎn)后抑郁組87例和產(chǎn)后正常組213例,2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

    1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)產(chǎn)前檢查或多普勒彩色超聲檢查確診懷孕,同時(shí)在本院分娩;(2)年齡≥35周歲;(3)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)(ASA)≤2級(jí);(4)孕婦及其家屬等臨床基本資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有嚴(yán)重精神病或近4~5個(gè)月有精神類藥物服用史;(2)伴有嚴(yán)重器官功能受損或器官器質(zhì)性變化;(3)合并嚴(yán)重凝血功能障礙;(4)麻醉藥不耐受;(5)失語及嚴(yán)重認(rèn)知障礙;(6)合并嚴(yán)重先天性心臟病、心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病。

    1.3 觀察指標(biāo)與方法

    1.3.1 臨床資料搜集:記錄產(chǎn)婦待產(chǎn)期間一般資料,包括年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、不良孕產(chǎn)史、孕次、產(chǎn)次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等。

    1.3.2 基因檢測(cè):于產(chǎn)前1 d取產(chǎn)婦空腹靜脈血2 ml,置入含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血管中,在-80℃環(huán)境中儲(chǔ)存,以備DNA提取。通過Haploview軟件,選擇腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因rs2020917位點(diǎn)的基因型作為研究對(duì)象。采用Omega基因組DNA提取試劑盒(美國(guó)Omega Bio-Tek公司生產(chǎn))提取產(chǎn)婦DNA,并立即置入-20℃環(huán)境中保存,以備基因多態(tài)性分析?;蛐丸b定運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)進(jìn)行。將PCR產(chǎn)物于瓊脂糖凝膠中電泳分離30 min,在紫外光下檢測(cè)各條帶,以100 bpDNA ladder marker為標(biāo)準(zhǔn)物檢查各個(gè)片段大小。

    1.3.3 產(chǎn)后隨訪:于產(chǎn)后42 d對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行隨訪,采用EPDS對(duì)產(chǎn)婦抑郁狀況進(jìn)行自評(píng),EPDS評(píng)分≥13分表示患有產(chǎn)后抑郁。

    2 結(jié) 果

    2.1 2組高齡產(chǎn)婦基線資料比較 2組年齡、身高、BMI、吸煙史、飲酒史、不良孕產(chǎn)史、孕次、產(chǎn)次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

    2.2 2組高齡產(chǎn)婦基因型比較 與產(chǎn)后正常組比較,產(chǎn)后抑郁組高齡產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    2.3 影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁基因型的危險(xiǎn)因素分析 將高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁作為因變量,產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型作為自變量,納入多因素Logistic回歸分析模型,并量化賦值,見表3。結(jié)果顯示,產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表4。

    3 討 論

    產(chǎn)后抑郁作為產(chǎn)婦分娩后出現(xiàn)的抑郁障礙,常發(fā)生在產(chǎn)后4~6周,患者常表現(xiàn)為情緒低落、煩躁不安、快感缺乏、膽小害怕、擔(dān)心多慮、悲傷哭泣、易激惹發(fā)火,嚴(yán)重時(shí)生活無法自理,同時(shí)失去照顧嬰兒的能力[6-7]。近些年,高齡產(chǎn)婦人數(shù)呈井噴式增長(zhǎng),且有報(bào)道認(rèn)為,高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)顯著大于適齡產(chǎn)婦,主要因?yàn)楦啐g產(chǎn)婦焦慮、恐懼、緊張的程度和比例較高,同時(shí)高齡產(chǎn)婦妊娠期并發(fā)癥較多,這些并發(fā)癥都會(huì)增大產(chǎn)婦心理負(fù)擔(dān),增加產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn),故如何降低高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率成為了臨床研究熱點(diǎn)[8-9]。國(guó)外研究表明,基因表達(dá)是產(chǎn)后抑郁的重要影響因素[10-12]。因此,本研究對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁情況及基于基因?qū)W的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究,旨在為高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的防治提供數(shù)據(jù)參考。

    表1 2組高齡產(chǎn)婦基線資料比較 [例(%)]

    表2 2組高齡產(chǎn)婦基因型比較 [例(%)]

    表3 量化賦值表

    表4 影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的多因素Logistic回歸分析

    BDNF是一種在腦內(nèi)合成,對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用的蛋白質(zhì),其可防止機(jī)體神經(jīng)元損傷死亡、改善神經(jīng)元生長(zhǎng)狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元修復(fù)、再生及分化等生物效應(yīng),對(duì)維持機(jī)體中樞及其周圍神經(jīng)系統(tǒng)的功能穩(wěn)定意義重大[13]。而BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型突變后,使BDNF的表達(dá)受到影響,導(dǎo)致BDNF水平及活性降低,無法維持機(jī)體腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能,造成機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂,抑郁發(fā)病率增大。因此,BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型突變與高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率存在明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示,BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型由GG突變?yōu)門T和GT時(shí),其產(chǎn)后抑郁率明顯降低,證實(shí)BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    周英勇等[14]研究發(fā)現(xiàn),rs6265位點(diǎn)基因位于人類11q13外顯子區(qū)域,當(dāng)該位點(diǎn)基因發(fā)生本研究相同的突變時(shí),BDNF蛋白碳鏈中纈氨酸被甲硫氨酸替代,導(dǎo)致BDNF蛋白的表達(dá)受到影響。同時(shí)還有研究者認(rèn)為,甲硫氨酸對(duì)BDNF蛋白的分泌具有一定的調(diào)節(jié)作用,因此對(duì)神經(jīng)元集群的存活、發(fā)育、增長(zhǎng)及突觸的可塑性有一定的影響[15-16]。與研究報(bào)道的產(chǎn)后抑郁患者血漿BDNF水平較低,而接受抗抑郁治療后BDNF水平上升一致[17]。還有報(bào)道顯示,rs6265位點(diǎn)基因突變與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)[18]。因此,可推測(cè)BDNF基因rs6265位點(diǎn)基因型與高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率存在明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示,BDNF基因 rs6265位點(diǎn)基因型由CC突變?yōu)門T和CT時(shí),其產(chǎn)后抑郁率明顯降低,其原因可能是rs6265位點(diǎn)基因型突變導(dǎo)致BDNF蛋白的表達(dá)受到影響,繼而通過BDNF蛋白水平影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁。

    筆者認(rèn)為,COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型為TT時(shí),產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率更高,其原因可能是該基因型對(duì)機(jī)體情緒調(diào)節(jié)有直接或間接的作用。有研究表明,去甲腎上腺素可系統(tǒng)地調(diào)節(jié)機(jī)體情緒、疼痛、認(rèn)知等多種生理功能,而去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢突觸間發(fā)揮作用,有部分會(huì)在突觸間隙被COMT分解失活,當(dāng)COMT基因 rs2020917位點(diǎn)基因由C突變?yōu)門時(shí),COMT轉(zhuǎn)錄增加,因此對(duì)去甲腎上腺素的分解速率加快,導(dǎo)致去甲腎上腺素尚未發(fā)揮效應(yīng)就被分解,嚴(yán)重影響機(jī)體情緒的調(diào)節(jié),導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁發(fā)病增加,與上述結(jié)論一致[19-20]。本研究結(jié)果顯示,COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    綜上,高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的影響因素眾多,其中BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型突變是其出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于本研究選取病例數(shù)偏少,導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏差,同時(shí)本研究并未分析產(chǎn)后抑郁的防治措施,故今后需深入探究驗(yàn)證。

    利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明

    陳麗華:制定研究方案、采集臨床資料,并與專家委員會(huì)成員進(jìn)行溝通,組織召開課題論證會(huì),參與臨床實(shí)施,以及課題的申報(bào)等相關(guān)工作;王思思、朱婕曼、張洪艷:課題實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)整理;鮑娜、石克威:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理;姬宏宇、趙曉霞:輔助實(shí)驗(yàn)

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