血清β淀粉樣蛋白與肝衰竭患者的認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

朱洲 陳冠鋒 劉永萍

[摘要] 目的 研究血清β淀粉樣蛋白（Aβ）與肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，為臨床研究提供指導(dǎo)。 方法 選取2019年4月—2020年4月杭州市西溪醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的104例肝衰竭患者進(jìn)行研究，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估并據(jù)此將患者分為認(rèn)知正常組（n = 56，MoCA評(píng)分≥26分）和認(rèn)知障礙組（n = 48，MoCA評(píng)分<26分，另選取同期我院體檢中心健康對(duì)照者52名作為對(duì)照組。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Aβ，分析血清Aβ與肝衰竭患者的認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。 結(jié)果 三組MoCA評(píng)分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;其中認(rèn)知障礙組MoCA評(píng)分、Aβ1-42水平顯著低于認(rèn)知正常組和對(duì)照組，認(rèn)知障礙組Aβ1-40水平顯著高于認(rèn)知正常組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。logistic回歸分析顯示，年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。相關(guān)性分析顯示，肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關(guān)（r = 0.685，P = 0.000），與Aβ1-40水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.714，P = 0.000）。 結(jié)論 肝衰竭認(rèn)知功能障礙患者血清Aβ1-42水平明顯下降，與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，血清Aβ1-40水平明顯升高，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，兩者均是導(dǎo)致發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，其檢測(cè)結(jié)合MoCA評(píng)估可為臨床診斷提供一定參考。

[關(guān)鍵詞] 肝功能衰竭;乙型肝炎;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表;β淀粉樣蛋白;認(rèn)知功能障礙

[中圖分類號(hào)] R614 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（b）-0071-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum β-amyloid protein （Aβ） and cognitive dysfunction in patients with liver failure and provide guidance for clinical research. Methods From April 2019 to April 2020， 104 patients with liver failure admitted to the Zhejiang Hangzhou Xixi Hospital （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected for study. The cognitive function was assessed by the Montreal cognitive assessment scale （MoCA） and the patients were divided into the cognitive-normal group （n = 56， MoCA score ≥ 26 points） and the cognitive-impaired group （n = 48， MoCA score <26 points）， in addition， 52 healthy controls in the Medical Center in our hospital were selected as the control group. Serum Aβ was detected by enzyme-linked immunosorbent assay to determine the relationship between serum Aβ and cognitive dysfunction in patients with liver failure. Results MoCA score， levels of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 were compared among the three groups， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. MoCA score and Aβ 1-42 levels in the cognitive impairment group were significantly lower than those in the cognitive-impaired and control groups， and Aβ 1-40 levels in the cognitive-impaired group were significantly higher than those in the normal and control groups， with statistically significant differences （P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， age > 55， high Aβ 1-40 level， and low Aβ 1-42 level were independent risk factors for cognitive dysfunction in patients （P < 0.05）. Correlation analysis showed that cognitive dysfunction in patients with liver failure was positively correlated with Aβ 1-42 level （r = 0.685， P = 0.000） and negatively correlated with Aβ 1-40 level （r = -0.714， P = 0.000）. Conclusion Serum Aβ 1-42 levels are significantly decreased in patients with cognitive dysfunction of liver failure， which is positively correlated with MoCA score; serum Aβ 1-40 levels are significantly increased， which is negatively correlated with MoCA score. Both of them are risk factors for the occurrence of cognitive dysfunction， and their detection combined with MoCA assessment could provide certain reference for clinical diagnosis.

[Key words] Liver failure; Hepatitis B; Montreal cognitive assessment scale; β-amyloid; Cognitive dysfunction

認(rèn)知功能障礙是肝衰竭患者的并發(fā)癥之一，目前臨床對(duì)于肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙的臨床診斷主要依據(jù)患者神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分、影像學(xué)檢查及臨床癥狀等，診斷常常存在滯后性，從而嚴(yán)重影響患者后續(xù)治療而導(dǎo)致嚴(yán)重后果[1-2]。已有研究證實(shí)，血清β淀粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因子，其在患者體內(nèi)沉積是導(dǎo)致發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3-4]。近年來，也有研究顯示，血清Aβ與帕金森病和2型糖尿病中患者認(rèn)知功能障礙具有一定相關(guān)性[5-6]。因此，對(duì)其水平檢測(cè)對(duì)患者認(rèn)知功能障礙具有重要預(yù)測(cè)意義。故本研究選取104例肝衰竭患者納入研究，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)并比較血清Aβ，分析其與肝衰竭患者的認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2020年4月杭州市西溪醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的104例肝衰竭患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診療指南》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);③經(jīng)患者及其家屬知情同意且簽署相關(guān)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因所致肝損傷者;②合并原發(fā)性肝癌者。應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估并據(jù)此將患者分為認(rèn)知正常組（n = 56）和認(rèn)知障礙組（n = 48）。另選取同期我院體檢中心健康對(duì)照者52名為對(duì)照組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法

三組納入研究后次日清晨空腹抽取外周靜脈血4 mL加入抗凝管，離心時(shí)間15 min，轉(zhuǎn)速3000 r/min，半徑13.5 cm分離血清后置于-80℃環(huán)境下待檢。采用ELISA法檢測(cè)患者Aβ1-40、Aβ1-42，試劑盒購(gòu)自武漢伊萊瑞特生物科技有限公司（Elabscience），貨號(hào)分別為E-EL-R3030和E-EL-R1402c，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。按照基線血清Aβ濃度的四分位數(shù)進(jìn)行分類，低水平：<25%;高水平：>75%。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并比較三組MoCA評(píng)分情況、血清Aβ（Aβ1-40、Aβ1-42）水平情況，分析影響認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析血清Aβ與肝衰竭患者的認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較進(jìn)行F檢驗(yàn)，兩組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析肝衰竭認(rèn)知功能障礙的影響因素，采用Spearman秩相關(guān)分析血清β淀粉樣蛋白與肝衰竭認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組MoCA評(píng)分及血清Aβ水平比較

三組MoCA評(píng)分、Aβ1-40及Aβ1-42水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;其中認(rèn)知障礙組MoCA評(píng)分、Aβ1-42水平顯著低于認(rèn)知正常組和對(duì)照組，且認(rèn)識(shí)正常組低于對(duì)照組;認(rèn)知障礙組Aβ1-40水平顯著高于認(rèn)知正常組和對(duì)照組，且認(rèn)知正常組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 影響認(rèn)知功能障礙的單因素分析

單因素分析顯示，兩組患者性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組患者年齡、文化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 影響認(rèn)知功能障礙的多因素分析

以肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙作為因變量，以分布上存在顯著差異的年齡、文化程度、Aβ水平作為變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，賦值情況如下：模型中校正因素包含年齡>55歲、小學(xué)及以下文化程度、Aβ1-40高水平和低水平、Aβ1-42高水平和低水平，結(jié)果顯示，年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。見表3。

2.4 患者Aβ與肝衰竭認(rèn)知功能障礙相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關(guān)（r = 0.685，P = 0.000），與Aβ1-40水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.714，P = 0.000）。

3 討論

近年來，肝衰竭患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙逐漸受到研究者甚至是醫(yī)學(xué)界的關(guān)注和重視，因認(rèn)知功能障礙可持續(xù)存在，不僅影響患者治療后軀體功能恢復(fù)，對(duì)患者日常生活能力也有一定影響，且與癡呆的發(fā)病密切相關(guān)[9-10]，但其發(fā)病機(jī)制目前臨床尚無統(tǒng)一定論。單因素分析中，肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙與年齡、文化程度、Aβ水平有關(guān)，多因素Logistic回歸中，肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙與年齡>55歲、Aβ1-40高水平、Aβ1-42低水平有關(guān)，提示其是導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此推測(cè)，對(duì)高齡患者血清Aβ水平進(jìn)行有效控制可預(yù)防認(rèn)知功能障礙。

在早期發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙能及時(shí)有效地進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)，保障后續(xù)肝衰竭疾病治療[11-12]。相關(guān)影像學(xué)檢查、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量量表、生物標(biāo)志物檢測(cè)等是常用的認(rèn)知功能障礙檢測(cè)手段[13-14]，其中生物標(biāo)志物檢測(cè)較其他檢測(cè)手段更為簡(jiǎn)單方便[15]，因此，生物標(biāo)志物的尋找對(duì)于診斷認(rèn)知功能障礙具有重要現(xiàn)實(shí)意義。有學(xué)者指出，患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的原因是海馬體和腦白質(zhì)中Aβ異常沉積[16-18]。相關(guān)的肝衰竭動(dòng)物模型研究在腦組織中也均發(fā)現(xiàn)Aβ的沉積[19-20]。顧楊等[21]發(fā)現(xiàn)Aβ1-42水平下降會(huì)增加患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率。劉盛焱等[22]則發(fā)現(xiàn)Aβ1-40水平升高是患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。

本研究中，首先，應(yīng)用MoCA量表對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者M(jìn)oCA評(píng)分顯著下降;其次，對(duì)肝衰竭認(rèn)知功能障礙患者血清Aβ檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清Aβ1-40水平明顯高于肝衰竭認(rèn)知正常患者和健康對(duì)照者，血清Aβ1-42水平明顯低于肝衰竭認(rèn)知正常患者和健康對(duì)照者。這可能是因?yàn)楦嗡ソ呒膊∮绊戵w內(nèi)血清Aβ的產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡被打破，其濃度超過臨界值，構(gòu)象發(fā)生一定變化而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，從而損傷T細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，進(jìn)一步降低機(jī)體對(duì)其的清除能力，使之在腦內(nèi)沉積，持續(xù)損傷機(jī)體神經(jīng)元并使得神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[23-24]。

同時(shí)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者認(rèn)知功能障礙與Aβ1-42水平呈正相關(guān)，與Aβ1-40水平呈負(fù)相關(guān)，提示Aβ1-40水平升高、Aβ1-42水平下降與患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。由于肝衰竭患者需要一定認(rèn)知能力進(jìn)行后續(xù)疾病治療，若發(fā)生認(rèn)知功能障礙對(duì)后續(xù)治療有不利影響，使后續(xù)治療、認(rèn)知功能障礙和血清Aβ水平之間形成惡性循環(huán)，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)認(rèn)知功能障礙患者及其家屬進(jìn)行及時(shí)有效的健康教育指導(dǎo)，幫助其改善認(rèn)知障礙，提高臨床治療效果。

綜上，肝衰竭認(rèn)知功能障礙患者血清Aβ1-42水平明顯下降，與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，血清Aβ1-40水平明顯升高，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，兩者均是導(dǎo)致發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，其檢測(cè)結(jié)合MoCA評(píng)估可為臨床診斷提供一定參考。

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（收稿日期：2020-06-05）