六味地黃丸聯(lián)合同步放化療治療肝腎陰虛型子宮頸癌的臨床觀察

張紅麗 李利波 陳燕平 楊飛月 張漢群

【摘要】 目的：探討六味地黃丸聯(lián)合放化療治療肝腎陰虛型子宮頸癌患者的效果及毒副反應(yīng)。方法：收集2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA期子宮頸癌患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（n=40）和觀察組（n=40）。治療組采用六味地黃丸（8丸/次，3次/d）聯(lián)合同步放化療，觀察組僅采用同步放化療，比較兩組的療效與毒副反應(yīng)。結(jié)果：兩組患者均完成全部治療與隨訪。兩組有效率與疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗及頭暈耳鳴均明顯高于觀察組（P<0.05）;兩組小便淋瀝、腰背酸痛及陰道流血方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和泄瀉均高于治療組（P<0.05）。結(jié)論：六味地黃丸可改善肝腎陰虛型子宮頸癌患者臨床癥狀，并可減輕放化療毒副反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 六味地黃丸 子宮頸癌 同步放化療 肝腎陰虛型

[Abstract] Objective： To explore the efficacy and toxicities of Liuwei Dihuang Pill combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of liver and kidney weakness cervical cancer. Method： A total of 80 cases of ⅡB-ⅣA cervical cancer admitted to our department from September 2017 to September 2018 were collected， they were randomly divided into the treatment group （n=40） and the observation group （n=40）. The treatment group was given Liuwei Dihuang Pill （8 pills each time， 3 times a day） combined with concurrent chemoradiotherapy， the observation group was given concurrent chemoradiotherapy. The efficacy and toxicity of two groups were compared. Result： All patients in two groups completed treatment and follow-up. There were no significant differences in the effective rate and the disease control rate between two groups （P>0.05）. The incidence of soreness of waist and knees， hot flashes， night sweats， dizziness and tinnitus in the treatment group were significantly higher than those in the observation group （P<0.05）. There were no statistically significant differences between two groups in terms of urine dripping， back pain and vaginal bleeding （P>0.05）. The incidence of granulocytes， hemoglobin reduction， renal damage， nausea and vomiting， and diarrhea in the observation group were higher than those in the treatment group （P<0.05）. Conclusion： Liuwei Dihuang Pill can improve the clinical symptoms of patients with cervical cancer， and reduce the toxic and side effects of radiotherapy and chemotherapy， it is worthy of clinical application.

[Key words] Liuwei Dihuang Pill Cervical cancer Concurrent chemoradiation Liver and kidney weakness

First-authors address： Guizhou Provincial Peoples Hospital， Guiyang 550002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.018

子宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危及女性的生命與健康，中國(guó)每年大約有20萬(wàn)女性死于子宮頸癌[1-2]。目前西醫(yī)在腫瘤的預(yù)防和早期治療方面仍然缺乏有效的方法，子宮頸癌根治術(shù)和同步放化療是子宮頸癌患者的主要治療方法，在早期預(yù)防和術(shù)后治療方面稍顯不足，尤其是放化療后的不良反應(yīng)[3]。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥在防治子宮頸癌方面歷史悠久[4-6]。早期醫(yī)籍中就有對(duì)子宮頸癌的記載，如孫思邈《千金要方》：“婦人崩中漏下……。陰中腫如有瘡之狀”、朱丹溪《心法》中：“糟粕出前竅，溲尿出后竅，六脈皆沉濯”等記載，這些描述均與子宮頸癌的臨床表現(xiàn)有類似之處。子宮頸癌屬于整體為虛，局部為實(shí)致病，女性的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳生理特點(diǎn)均需要消耗氣血，且婦女心思細(xì)膩，故陰血常感不足，陰虛始終貫穿于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[7-9]。同時(shí)中藥在子宮頸癌的預(yù)防和治療中同樣具有整體性、多靶點(diǎn)、多方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[10-12]。其中六味地黃丸作為滋陰的經(jīng)典名方，在機(jī)體提高免疫力、抗腫瘤方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[13-14]。有研究顯示六味地黃丸輔助化療藥物治療惡性腫瘤，既可使化療藥物增效，又能降低化療毒副作用，在提高患者生存質(zhì)量的同時(shí)，保障了化療藥物的足量如期運(yùn)用，從而提高了整體療效[15]?；诖耍狙芯客ㄟ^六味地黃丸聯(lián)合同步放化療治療肝腎陰虛型子宮頸癌，觀察患者臨床癥狀及毒副反應(yīng)情況，以期為子宮頸癌的治療和預(yù)后提供新的思路和方法?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年9月-2018年9月本科收治的ⅡB～ⅣA期子宮頸癌患者80例。80例患者均經(jīng)病理學(xué)明確，年齡18～70歲，中位年齡為45歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：體力狀況ECOG評(píng)分0～1分或KPS評(píng)分70～100分;無(wú)嚴(yán)重心、肝腎、腦及造血系統(tǒng)疾病;血紅蛋白≥90 g/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L，肝功能轉(zhuǎn)氨酶小于正常上限的2.5倍以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：目前正在接受其他藥物的臨床試驗(yàn);藥物過敏史或其他過敏反應(yīng);嚴(yán)重的精神疾患不能按時(shí)服藥或未按要求按時(shí)服藥;嚴(yán)重感染性疾病;嚴(yán)重心臟疾病;合并膀胱瘺、直腸瘺。兩組患者均無(wú)放化療、中成藥治療禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組40例與觀察組40例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 治療組于同步放化療期間每日三餐前口服六味地黃丸[生產(chǎn)廠家：北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993068，型號(hào)：每8丸重1.44 g（每8丸相當(dāng)于飲片3 g）]，8丸/次。觀察組僅采用同步放化療。兩組均采用直線加速器產(chǎn)生的6 MV-X線行圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療（IGRT），總劑量4 500～5 000 cGy，2～3周后每周行腔內(nèi)放療（使用Ir192高劑量率后裝治療機(jī)）1次，每次換算成等效生物學(xué)劑量約為800 cGy。共5次。使A點(diǎn)劑量達(dá)8 500 cGy以上。兩組患者放療計(jì)劃的靶區(qū)接受的平均放射劑量相似。體外放療和腔內(nèi)放療期間給予順鉑40 mg/m2，1次/周（不超過6次）。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組的療效與毒副反應(yīng)。同步放化療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)評(píng)價(jià)療效，療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）：完全緩解（CR）：所有病灶消失維持4周;部分緩解（PR）：病灶縮小30%，維持4周;疾病穩(wěn)定（SD）：非PR/PD;疾病進(jìn)展（PD）：病灶增加20%，增加前非CR/PR/SD。有效（RR）=CR+PR，疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。治療毒性評(píng)價(jià)參照CTCAE4.0版。中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)主要以中醫(yī)癥狀、體征的變化為參照指標(biāo)，具體參考《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、病理類型、臨床分期及中醫(yī)證候方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 兩組患者均完成治療。兩組療效、有效率與疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組治療后中醫(yī)證候比較 兩組治療后腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗及小便淋瀝等方面均有改善。治療組腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗及頭暈耳鳴均多于觀察組（P<0.05），兩組小便淋瀝、腰背酸痛及陰道流血比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組毒副反應(yīng)情況比較 兩組毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)等，Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)較少。治療組粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和泄瀉均少于觀察組（P<0.05），兩組血小板減少和肝功能損害比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

根據(jù)中醫(yī)相關(guān)理論，惡性腫瘤的形成及增長(zhǎng)的變化過程是機(jī)體正邪氣彼此相互斗爭(zhēng)、消長(zhǎng)的過程，子宮頸癌的發(fā)病病因?yàn)橐扒忠u、飲食失節(jié)、七情內(nèi)傷等內(nèi)外因?qū)е聝?nèi)臟虛弱，濕熱瘀毒停滯于胞功，日積月累，血腐肉潰，發(fā)為此病。中醫(yī)治療子宮頸癌屬于國(guó)學(xué)的特色療法，根據(jù)癥型治療效果和生存時(shí)間比較滿意，子宮頸癌的西醫(yī)治療手段主要包含手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療為主的綜合治療，根據(jù)不同的臨床分期選擇不同的治療方式，以此可見西醫(yī)的個(gè)性化治療與中醫(yī)辨證論治的思路不謀而合[17-21]，即精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)用藥，從而使患者得到系統(tǒng)的治療和恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，治療組有效率和控制率均優(yōu)于觀察組，但兩組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示六味地黃丸并未影響患者子宮頸癌的治療效果，對(duì)同步放化療并未產(chǎn)生干擾，甚至對(duì)同步放化療有協(xié)同作用。治療組腰膝酸軟、骨蒸潮熱、盜汗方面及頭暈耳鳴多于觀察組（P<0.05）;治療組粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、腎功能損害、惡心嘔吐和泄瀉均少于觀察組（P<0.05）。提示六味地黃丸通過滋補(bǔ)肝腎之陰，可明顯改善治療組患者的陰虛癥狀和同步放化療后的毒副作用，降低機(jī)體傷害，從而加快促進(jìn)疾病的改善和預(yù)后。

兩組小便淋瀝、腰背酸痛、陰道流血、血小板減少和肝功能損害比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析可能原因如下：（1）雖然六味地黃丸有提高腫瘤患者的免疫功能，但恢復(fù)或重建已破壞的免疫機(jī)制可能需較長(zhǎng)時(shí)間;（2）可能與六味地黃丸治療周期短有關(guān);（3）六味地黃丸可能不具有直接抗腫瘤作用，有間接抗腫瘤作用;（4）子宮頸癌患者多伴有泌尿系感染，且伴有腎盂積水，故易引起小便淋瀝、腰背酸痛;（5）子宮頸癌的主要臨床表現(xiàn)為陰道流血，腫瘤完全控制后陰道流血會(huì)自行停止，但在治療過程中仍可能間斷出血;（6）國(guó)內(nèi)報(bào)道研究與本研究顯示病例數(shù)可能較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)。

基于本研究結(jié)果，子宮頸癌同步放化療后的副作用主要表現(xiàn)為肝腎陰虛之癥、造血系統(tǒng)不足、泌尿系統(tǒng)等方面。文獻(xiàn)[22-24]報(bào)道，六味地黃丸通過滋補(bǔ)肝腎之陰發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)多種癌癥放化療的順利進(jìn)行，同時(shí)能夠減輕患者的手術(shù)、放化療后的毒副作用。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，綜合分析原因如下：（1）抑制炎癥因子生成;（2）調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能;（3）抑制原癌基因;（4）對(duì)自殺基因療法具有增效作用;（5）對(duì)化療減毒增效;（6）抑制腫瘤血管生成、增殖及轉(zhuǎn)移[25-27]。

綜上所述，六味地黃丸聯(lián)合同步放化療可改善肝腎陰虛型子宮頸癌的臨床癥狀，并可減輕放化療毒副反應(yīng)，對(duì)治療子宮頸癌有著一定的臨床意義，以期為子宮頸癌的放化療提供新的治療思路，為六味地黃丸的抗腫瘤作用提供一定的科學(xué)基礎(chǔ)。本研究以六味地黃丸協(xié)同同步放化療抗腫瘤的表型作用為切入點(diǎn)，下一步將重點(diǎn)深入研究六味地黃丸抗子宮頸癌的作用機(jī)制和分子生物學(xué)研究，期冀為六味地黃丸的協(xié)同抗子宮頸癌治療提供新的靶點(diǎn)和通路。

參考文獻(xiàn)

[1] Madhumati G，Kavita S，Anju M，et al.Immunohistochemical Expression of Cell Proliferating Nuclear Antigen（PCNA） and p53 Protein in Cervical Cancer[J].J Obstet Gynaecol India，2012，62（5）：557-561.

[2] Torre L A，Bray F，Siegel R L.Global cancer statistics，2012[J].A Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[3]李曉艷.宮頸癌切除術(shù)后放療不良反應(yīng)驗(yàn)案[J].新中醫(yī)，1991（2）：42-43.

[4]魯恒心，方肇勤.從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的缺陷談中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，28（7）：394-395.

[5]杜琴，胡兵，沈克平.抗癌中藥配伍研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16（13）：232-235.

[6]陳磊，張濤，田黎明，等.白花敗醬草提取物對(duì)小鼠U14宮頸癌細(xì)胞的抑制作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30（8）：1091-1093.

[7]王蘇萍.自殺基因療法治療黑色素瘤的研究進(jìn)展[J].廣州中醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（3）：433-436.

[8]徐振曄，鄭展.試論中醫(yī)陰陽(yáng)平衡治療惡性腫瘤[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41（4）：37.

[9]周露，曾榮華.論乳腺癌陰虛證及滋陰選方參考[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（1）：140-142.

[10]司瑋，張新.中西醫(yī)結(jié)合治療婦科惡性腫瘤的優(yōu)勢(shì)[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2011，25（2）：76-78.

[11]曾婷，袁志平.復(fù)方菝葜顆粒聯(lián)合DP方案治療晚期宮頸癌的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（6）：1822-1826.

[12]劉暢，趙曉珍，蔡玥嬌，等.抗瘤增效方聯(lián)合甘麥大棗湯加味對(duì)宮頸癌患者抑郁和睡眠指數(shù)及腫瘤指標(biāo)的影響[J].天津中醫(yī)藥，2019，36（6）：547-551.

[13]趙益，羅蓉，朱衛(wèi)豐，等.六味地黃丸對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制作用的研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2011，22（6）：598-602.

[14]唐曉彥.六味地黃丸的藥理作用分析及研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（28）：233-234.

[15]高芳，王大慶，王紅梅.六味地黃丸在腫瘤化療中的應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，19（2）：210-211.

[16]程紹恩.中醫(yī)證候診斷治療學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，1993：29-30.

[17]韓鳳娟，姜婷婷，張茗.中醫(yī)藥在宮頸癌治療中的作用及其機(jī)制研究[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，37（1）：80-83.

[18]田建輝，劉嘉湘.劉嘉湘治療宮頸癌經(jīng)驗(yàn)介紹[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（2）：519521.

[19] Schreckenberger C，Kaufmann A M.Vaccination strategies for the treatment and prevention of Cervical cancer[J].Current Opinion in Oncology，2004，16（5）：485-491.

[20]金惠，趙英博，江維，等.茯苓藥理作用及臨床藥理研究進(jìn)展[J].湖北中醫(yī)雜志，2008，30（40）：59-61.

[21] Ronco G，Dillner J，Elfstrom K M，et al.Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer：follow-up of four Eeropean randomised controlled trials[J].Lancet，2014，383（9916）：524-532.

[22]李清華，張靜喆.六味地黃丸聯(lián)合FOLFOX6 方案治療晚期胃癌[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（5）：387-389.

[23]劉凱，楊曼曼，劉德果，等.六味地黃丸聯(lián)合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，23（3）：56-58.

[24]亞國(guó)偉.六味地黃丸聯(lián)合XELOX方案治療老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)專集，2015（9）：325-329.

[25]周雪康.六味地黃丸的藥理與臨床應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)藥雜志，2013，11（15）：128-129.

[26]黃琳，吳秋云，皮真，等.六味地黃丸抗腫瘤作用機(jī)理探討[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2018，37（6）：81-83.

[27]吳煒景，李立平，趙亞剛.六味地黃丸免疫調(diào)節(jié)作用的進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（32）：4180-4182.

（收稿日期：2020-02-10） （本文編輯：程旭然）