宮頸癌放射治療

唐嘉+王華英

摘 要 宮頸癌是常見女性生殖道惡性腫瘤，主要治療手段為手術治療和放射治療。其中放射治療分為根治性放療、輔助放療與姑息性放療。對于早期宮頸癌，根治性放療可取得與手術相類似的生存率，后裝治療能提高總生存率。對于局部晚期宮頸癌，根治性放療較手術治療并發(fā)癥少、生活質量高，可作為FIGO分期IIB期以上的局部晚期宮頸癌病例的首選。對于分期手術后有復發(fā)中高危因素的患者，可行輔助放療，能提高生存率。對于晚期或復發(fā)的宮頸癌患者，可行姑息性放療進行局部病灶控制。對于陰道大出血的患者，后裝治療有理想的止血效果。

關鍵詞 宮頸癌 根治性放療 后裝放療 術中放療 輔助放療 同步放化療

中圖分類號：R737.33； R730.55 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）11-0020-05

The radiotherapy of cervical cancer

TANG Jia*， WANG Huaying**

（Department of Gynecologic Oncology， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200031， China）

ABSTRACT Cervical cancer is the common cancer in female genital tract. Primary treatment is surgery or radiotherapy including radical radiotherapy， adjuvant radiotherapy and palliative radiotherapy. Radical radiotherapy can get a same survival rate as a surgery for early stage cervical cancer and brachytherapy as an important part of radical radiotherapy can improve overall survival. For locally advanced cervical cancer， radical radiotherapy can achieve a curative effect with less complications and higher quality of life compared with surgery. Radical radiotherapy is the first choice for stage IIb or more advanced patients. For patients with high risk factors of recurrence after staging-surgery， the survival rate can be improved by adjuvant radiotherapy. For patients with recurrent cervical cancer， palliative radiotherapy is feasible for the control of local lesions. For vaginal bleeding patients， brachytherapy has an ideal hemostatic effect. Radiotherapy is an important treatment for cervical cancer and is a preferred treatment for locally advanced patients.

KEY WORDS cervical cancer； radical radiotherapy； brachytherapy； intraoperative radiotherapy； adjuvant radiotherapy； concurrent chemoradiotherapy

宮頸癌是對放療敏感的腫瘤，位置淺表，是少數(shù)可通過放療治愈的腫瘤之一。

早期宮頸癌的治療可以選擇手術或放療，兩者治療效果相同[1]，都能起到根治作用。對于FIGO分期IIB期以上局部晚期腫瘤，根治性放療是首選治療方法。

對于分期手術后，有復發(fā)中、高危因素的患者，輔助放療是重要的輔助治療手段，能增加局部腫瘤控制率、預防中央型復發(fā)、顯著降低復發(fā)風險并提高總生存率[2]。

對于晚期或復發(fā)的宮頸癌患者，姑息性放療能控制局部病灶，緩解壓迫梗阻等癥狀。對于陰道大出血的患者，后裝治療有理想的止血效果。

1 根治性放療

早期宮頸癌的治療可以選擇手術或放療，兩者治療效果相同[1]，都能起到根治作用。在具體選擇時兩種治療方法各有利弊。

放療的優(yōu)勢在于可以避免手術風險，不增加出血、感染、過敏、麻醉意外的發(fā)生率。高齡、哮喘、深靜脈血栓、凝血功能異常、不能耐受手術及拒絕手術的患者均可進行放療。但手術能精準切除腫瘤組織，保留周圍正常組織和器官功能，使得不良反應較為局限。放療對放療野內的腫瘤組織和正常組織均有破壞和殺滅作用，不良反應較手術更廣泛，通常不能保留放射野內正常組織及功能。尤其是年輕患者，卵巢功能通常在放療后喪失，患者放療后迅速進入絕經狀態(tài)；放射野內陰道僵化攣縮失去彈性，放療后很難有滿意的性生活[3-5]。早期宮頸癌治療效果好，患者通常能夠長期生存。因此，對于年輕宮頸癌患者，盡可能選擇手術治療，以保證術后生活質量。除此以外，放療對設備及放射源要求高，醫(yī)院需配備相應醫(yī)生、物理師、技師及相應的防護措施，一般醫(yī)院通常難以達到要求。故早期患者通常仍以手術治療為主。

對于FIGO分期IIB期以上局部晚期腫瘤，根治性放療是首選治療方法。這類患者如行手術治療，為達根治目的，手術通常需包括盆腔除臟術，術后喪失膀胱或直腸的功能，需行永久性造瘺，對生活質量影響很大。放療雖然有放射性膀胱炎及放射性腸炎的風險，但通常能夠保持器官的完整及功能，達到較手術更滿意的生活質量。故局部晚期患者不考慮手術治療。

標準的根治性放療包括盆腔外照射（external beam radiation therapy， EBRT）+近距離放射治療（brachytherapy，又稱后裝治療）。根治性放療通常先行盆腔外照射，使局部腫瘤縮小后，再行近距離放射治療。

1.1 盆腔外照射

盆腔外照射是宮頸癌放射治療的重要組成部分。推薦劑量需達45～50 Gy，每次180～200 cGy，共需放療25～28次。放射范圍通常包括腫瘤及宮體、宮旁、宮骶韌帶、盆腔淋巴結。對于手術分期或影像學分期淋巴結陰性患者，靶區(qū)范圍需包括髂內外動脈周圍淋巴結、閉孔淋巴結。對于高度懷疑淋巴結轉移患者（腫瘤較大、懷疑或證實真骨盆內淋巴結轉移），靶區(qū)范圍需向上擴大至髂總動脈周圍淋巴結。對于髂總及腹主動脈旁淋巴結可疑轉移，需要進一步照射腹部延伸野至腎動脈水平或更高。

在二維放療時代，采用前后對穿野+中央遮擋進行放療。隨著放療技術的進步，目前可采用三維適形放療（three dimensional conformal radiation therapy， 3-DCRT）、調強適形放療（intensity modulated radiation therapy， IMRT）、圖像引導放療、4D放療等精確的放療技術。

新的治療方法均旨在提高腫瘤部位放射劑量，同時降低周圍正常組織劑量，從而提高療效，減少并發(fā)癥。

放療的并發(fā)癥通常分為早期反應和晚期反應。常見的早期反應是急性無菌性炎癥、局部壞死，晚期反應為增生、纖維化。表現(xiàn)在消化道早期可見腹瀉、潰瘍，晚期表現(xiàn)為腸壁增生纖維化，蠕動能力減弱。表現(xiàn)在泌尿系統(tǒng)可見出血性膀胱炎，瘺形成等。表現(xiàn)在生殖道，常可見陰道攣縮、固化、纖維化，彈性消失，難以有滿意的性生活，甚至性交困難[6-7]。

宮頸癌相對其它腫瘤，治療效果好，患者通?？梢蚤L期生存，尤其是近年來，宮頸癌發(fā)病年輕化的趨勢，早期年輕宮頸癌患者數(shù)量增多。對于這一類患者的治療選擇，不僅要考慮到療效，也要考慮到治療后的生活質量，采取能保留更多功能的手術治療為主。

1.2 近距離放療

宮頸癌的近距離放療即腔內后裝治療（intracavity brachytherapy，ICBT）。

放射線有按照距離衰減的特性。位于淺表部位的腫瘤能直接接觸放射源達到很高的放射劑量，療效較好。宮頸腫瘤雖然位于陰道內，但擴開陰道后可直接暴露。在近距離放射中，可將施源器放置在需要放療的宮頸腫瘤表面以達到增加腫瘤的局部劑量，又不增加直腸和膀胱等正常組織所受劑量，增加療效減少并發(fā)癥的目的[8]。

目前盆腔外照射聯(lián)合腔內后裝放療已成為宮頸癌根治性放療的標準方式。

腔內后裝治療通常以A點作為劑量參考點。A點是位于子宮頸口水平上方2 cm、距子宮中軸旁開2 cm的假設點。按A點放射劑量率不同將后裝腔內放療分為三組：低劑量率（low dose rate，LDR）、高劑量率high dose rate，HDR）和中等劑量率（medium dose rate， MDR）。低劑量率指A點劑量<0.4 Gy/h，高劑量率組為A點計量>12 Gy/h，中等劑量率為A點劑量介于LDR和HDR之間。但研究結果顯示LDR與HDR兩者總生存率（overall survival， OS）、復發(fā)率、轉移率等均無顯著性差異[9-11]。但高劑量率的潛在優(yōu)勢在于患者可在門診完成，擺位誤差降低，醫(yī)療人員的放射暴露減少。早期LDR的普遍應用并非由于LDR的療效更好，而是能夠提供HDR的放射源難以獲得。直到最近40年，由于放射源的技術更新，才使得HDR得到廣泛應用。

在宮頸癌的后裝治療中，圖像引導的近距離放療（三維后裝）越來越多地取代了基于X射線治療計劃（二維后裝）。三維后裝的優(yōu)勢在于提高靶區(qū)的覆蓋、減少未及器官的受照量[12]。

盆腔外照射及后裝治療的總劑量在由腫瘤大小和腸道耐受程度決定。通常而言，A點總劑量應達到80～90 Gy。一般以盆腔外照射45 Gy/25 Fx后開始后裝治療。5.4 Gy/次，共6次總劑量達72 Gy；或7 Gy/次，共4次，總劑量達81 Gy；或9～10 Gy/次，共2次，總劑量達82 Gy。

按計劃在規(guī)定時間內完成放療對預后十分重要?；仡櫺苑治鲲@示在9～10周以上完成放療計劃的患者與在6～7周內完成放療計劃的患者相比，盆腔復發(fā)率明顯升高。最好能夠在56 d內完成盆腔外照射及后裝治療[13]。

1.3 同步化療

同步放化療中，化療藥物能夠作為增敏劑，與放療產生協(xié)同效應，能產生一加一大于二的療效。

二者作用于腫瘤細胞的不同亞群，化療能使G0期細胞進入放療敏感的M期；抑制放療中腫瘤細胞的損傷性修復，降低腫瘤細胞的再增殖；通過縮小腫瘤體積，改善腫瘤細胞的氧合狀態(tài)，增加放射敏感性；化療還可直接殺傷局部及遠處轉移的腫瘤細胞，減弱腫瘤細胞的侵襲性，從而提高療效。

meta分析的研究結果顯示，對于根治性放療期間同步化療的患者，較僅放療的患者有更好的5年生存率，同時能夠降低局部和遠處復發(fā)[14-15]。

同步化療多選用順鉑40 mg/m2，每周1次，共5～6次。對于不能使用鉑類的患者，可考慮5-Fu為基礎的化療作為替代治療。

順鉑是研究較早的一種增敏劑，其增敏作用已得到公認。在宮頸癌同步放化療中單藥化療以順鉑最多，聯(lián)合方案有順鉑+紫杉醇、卡鉑+紫杉醇、順鉑+托泊替康、順鉑+吉西他濱等。meta分析結果顯示同步化療方案中，聯(lián)合方案較順鉑單藥生存期更長，但血液學毒性更嚴重。單藥方案化療中，順鉑單藥化療與奈達鉑或紫杉醇單藥化療的療效相當，但順鉑組的血液學毒性、消化道副反應、腎功能損傷等毒副作用更常見。含順鉑兩藥方案化療中，兩組生存率和毒副反應無明顯差異[16]。

2 輔助放療

分期手術后發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移、宮旁轉移或切緣陽性是復發(fā)轉移的高危因素；腫瘤最大徑>4 cm，子宮肌層浸潤及脈管內癌栓是復發(fā)轉移的中危因素。NCCN指南推薦對于有1個高危因素或2個中危因素的患者行術后輔助放療。目前的證據(jù)顯示術后輔助同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療及單獨放療[17-18]。

輔助放療的范圍應包括陰道3～4 cm，宮旁組織，淋巴結引流區(qū)如髂內外動脈周圍淋巴結。對于分期手術證實的轉移淋巴結，放療上界應包括上一級淋巴結引流區(qū)，如髂總動脈淋巴結轉移，放療上界至少包括腹主動脈旁淋巴結。放療計量需達45～50 Gy。對于分期手術殘留的轉移淋巴結，需加量10～15 Gy。對于陰道殘端有殘留的患者可加用后裝治療，后裝治療照射部位為陰道黏膜下0.5 cm[18]

3 姑息性放療

IV期宮頸癌與復發(fā)宮頸癌的治療均十分棘手。除盆腔宮頸部位的原發(fā)腫瘤外，還有遠處轉移病灶，無根治可能。其中IV期宮頸癌的預后與年齡相關，15～29歲年齡組，多數(shù)在發(fā)病1年內死亡，1年OS僅27%。大于80歲，4年OS 7.3%。30～79歲年齡組，5年生存率隨年齡增加而略有提高，自5.2%至22.9%[2，19]。

NCCN指南推薦對IV期患者或中央型復發(fā)既往未接受放療的患者，仍可使用盆腔外照射聯(lián)合后裝治療控制局部腫瘤。對于已經病理證實的遠處轉移使用全身化療聯(lián)合轉移部位的放療。

針對轉移部位的放療可控制局部腫瘤，緩解臨床癥狀。如骨轉移導致的疼痛，在2 Gy照射8次或3 Gy照射6次后能夠明顯緩解[20-23]。

放療后復發(fā)的患者可采用再程放療，其目的是緩解癥狀和預防并發(fā)癥。但宮頸癌的再程放療受正常組織耐受劑量限制較多，對原放療野內復發(fā)病灶，再給予中等劑量的照射也很容易出現(xiàn)組織壞死或瘺，實際應用并不廣泛。少量研究結果顯示，初次放療和再程放療間隔小于12個月及腫瘤直徑>3 cm是影響預后的重要因素[12]。

中晚期宮頸癌陰道出血，嚴重者可失血性休克。搶救需行抗休克治療同時應用止血藥及抗生素治療。傳統(tǒng)陰道填塞是止血簡單有效的方法，其它可選擇髂內動脈栓塞術及后裝治療[24-26]。后裝止血治療通常選用高劑量率治療，可直接殺滅腫瘤細胞、縮小癌灶，有局部止血作用[27]。

4 術中放療

術中放療（intraoperative radiotherapy， IORT）是指在術中直視下，對局部的腫瘤組織所施行的近距離單次大劑量照射的一種放療方法。對原發(fā)腫瘤瘤床、殘存病灶和淋巴引流區(qū)等部位施行，直接作用于治療部位，單次大劑量相當于分次體外放射治療劑量生物效應的2～3倍。在放射醫(yī)師和外科醫(yī)師的合作下，可以在切除腫瘤組織后立即施行，且可以直視目標靶區(qū)域，縮短了手術與放療的間隔時間，減少腫瘤細胞的增殖機會?？梢詫⒄＝M織位移或遮擋在視野之外，精確設定照射野，對周圍組織的影響風險較小，有效減少了放療并發(fā)癥的發(fā)生[28]。

術中放療主要應用于局部晚期宮頸癌初治手術中，如FIGO分期IIB期宮頸癌術中放療可增加局部控制率[29-32]?；驅τ谥醒胄蛷桶l(fā)患者行姑息性手術時加用術中放療也可增加局部控制率。

但術中放療對于手術室及放療設備要求高，通常對醫(yī)務工作者缺少放射保護。目前使用并不廣泛。

宮頸癌由于其解剖部位位于人體自然腔道內，為近距離放療提供了條件。鱗癌作為宮頸癌最常見類型是放療相對敏感的腫瘤，為宮頸癌根治性放療提供了機會。在宮頸癌治療中，放療無論是作為根治性治療手段、輔助治療或姑息治療都占有十分重要的地位。

參考文獻

[1] Landoni F， Maneo A， Colombo A， et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer[J]. Lancet， 1997， 350（9077）： 535-540.

[2] Quinn MA， Benedet JL， Odicino F， et al. Carcinoma of the cervix uteri. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2006， 95 （Suppl 1）： S43-S103.

[3] 潘禎. 陰道模具在預防青年宮頸癌患者放療后陰道狹窄的效果研究[D]. 杭州： 浙江大學， 2015.

[4] 吳志霞， 韓志慧， 曾敏. 宮頸癌患者放療后性生活質量調查分析及對策[J]. 當代護士（下旬刊）， 2015（6）： 35-37.

[5] 任慶， 熊銳華， 田秀榮， 等. 宮頸癌患者放療后性生活質量分析[J]. 中國性科學， 2013， 22（8）： 12-14.

[6] 蔡勝男， 韓克. 宮頸癌放療并發(fā)癥處理的研究進展[J]. 現(xiàn)代婦產科進展， 2014， 23（7）： 574-576.

[7] 賈西彪， 王紅靜， 楊凌云， 等. 宮頸癌根治術后放療并發(fā)癥和生活質量分析[J]. 廣東醫(yī)學， 2011， 32（14）： 1907-1909.

[8] Vargo JA， Beriwal S. Image-based brachytherapy for cervical cancer[J]. World J Clin Oncol， 2014， 5（5）： 921-930.

[9] Liu R， Wang X， Tian JH， et al. High dose rate versus low dose rate intracavity brachytherapy for locally advanced uterine cervix cancer[J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2014， 10： CD007563. doi： 10.1002/14651858.CD007563.pub3.

[10] 劉倩. 高劑量率后裝治療局部晚期宮頸癌：3年隨訪研究[D]. 長春： 吉林大學， 2015.

[11] 劉銳鋒， 王小虎， 楊克虎， 等. 高劑量率與低劑量率近距離放射治療宮頸癌的系統(tǒng)評價[J]. 腫瘤， 2008， 28（11）： 980-985.

[12] 湯繼英， 陳萍. 宮頸癌三維后裝治療的研究進展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志， 2015， 24（23）： 2617-2620.

[13] Wiebe E， Denny L， Thomas G. Cancer of the cervix uteri[J]. Int J Gynaecol Obstet， 2012， 119 （Suppl 2）： S100-S109.

[14] 甘祖煥. 局部晚期宮頸癌同步放化療與單純放療生存分析及并發(fā)癥的比較[D]. 南寧： 廣西醫(yī)科大學， 2014.

[15] 陳濤利. 宮頸癌根治術后不同治療方案的療效分析[D]. 長春： 吉林大學， 2015.

[16] 圖雅. 宮頸癌同步放化療中不同化療方案療效比較的Meta分析[D]. 大連： 大連醫(yī)科大學， 2013.

[17] 杜霄勐. 調強放療用于宮頸癌術后輔助治療的劑量學與回顧性臨床研究[D]. 北京： 北京協(xié)和醫(yī)學院， 2015.

[18] 楊霞. 宮頸癌術后輔助放化療的研究進展[D]. 蚌埠： 蚌埠醫(yī)學院， 2014.

[19] Sasano T， Mabuchi S， Kuroda H， et al. Predictors of survival in patients with figo stage ivb cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer， 2016， 26（3）： 528-533.

[20] 趙彥. 40例骨轉移癌放療止痛療效觀察[D]. 石家莊： 河北醫(yī)科大學， 2012.

[21] 侯曉榮， 張福泉， 孫帥， 等. 169例骨轉移放療后近期止痛效果的臨床分析[J]. 中國疼痛醫(yī)學雜志， 2007， 13（2）： 73-75.

[22] 夏火生， 韓守云， 李蘋， 等. 骨轉移癌放療止痛255例分析[J]. 河南腫瘤學雜志， 2005， 18（5）： 345-346.

[23] Makino H， Nishio S， Tsubamoto H， et al. Treatment and prognosis of bone metastasis from cervical cancer （KCOGG1202s） [J/OL]. J Obstet Gynaecol Res， 2016， doi： 10.1111/ jog.12956. [Epub ahead of print].

[24] 李廣虎， 程勇， 劉云琴， 等. 宮頸癌合并大出血的臨床特征及放療療效觀察[J]. 安徽醫(yī)藥， 2014， 18（10）： 1892-1894.

[25] 呂雯， 隋麗華， 錢元淑. 中晚期宮頸癌陰道大出血的急救探討[J]. 中華急診醫(yī)學雜志， 2002， 11（2）： 110-111.

[26] 王若雨， 徐曉穎， 樊輝， 等. 宮頸癌陰道大流血腔內后裝治療療效報告[J]. 大連醫(yī)科大學學報， 2001， 23（3）： 205-207.

[27] Eleje GU， Eke AC， Igberase GO， et al. Palliative interventions for controlling vaginal bleeding in advanced cervical cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2015， 5： CD011000. doi： 10.1002/14651858.CD011000.pub2.

[28] 王穩(wěn)， 崔秀娟， 張師前. 術中放療在婦科惡性腫瘤中的應用進展[J]. 中國實用婦科與產科雜志， 2016， 32（2）： 195-200.

[29] 劉孜， 高瑩. IORT在宮頸癌Ⅱb期治療中10年臨床分析[C]//2007第六屆全國放射腫瘤學學術年會論文集. 北京：第六屆全國放射腫瘤學學術年會組委會， 2007： 328.

[30] 李明眾， 周芙玲， 劉孜. 宮頸癌Ⅱb期術中放療的預后影響因素[C]//西部地區(qū)腫瘤學學術會議論文匯編. 銀川： 中國西部地區(qū)放射腫瘤學組委會， 2004： 15.

[31] 劉孜， 陳熹. 子宮頸癌Ⅱb期患者術中應用放射治療的初步探討[J]. 中華婦產科雜志， 2002， 37（9）： 44-46.

[32] 蔣維洪， 黃美琴， 劉肇鈞， 等. 術中放療配合根治術治療Ⅱb期宮頸癌[J]. 現(xiàn)代婦產科進展， 2001， 10（6）： 428-429.