莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在重癥肺炎患者中的臨床應(yīng)用

吳海賓 吳家圣 曾匯霞

【摘要】 目的：探討莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對重癥肺炎患者的臨床應(yīng)用。方法：選取2017年7月-2019年6月本院收治的重癥肺炎患者92例為研究對象。應(yīng)用信封法分為對照組和研究組，每組46例。對照組使用常規(guī)單種頭孢菌素類抗生素進(jìn)行治療，研究組使用莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況、臨床指標(biāo)、炎癥因子水平及機(jī)械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間。結(jié)果：研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究組用藥后體溫恢復(fù)時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間、機(jī)械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：針對重癥肺炎患者應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方案，不僅能顯著提升臨床治療效果，降低白細(xì)胞計數(shù)，抑制炎性因子表達(dá)，還能加速緩解臨床癥狀，且不會增加患者發(fā)生其他藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險，可考慮推廣。

【關(guān)鍵詞】 重癥肺炎 莫西沙星 糖皮質(zhì)激素 不良反應(yīng)

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application of Moxifloxacin combined with Glucocorticoid in patients with severe pneumonia. Method： A total of 92 patients with severe pneumonia admitted to our hospital from July 2017 to June 2019 were selected as study subjects. They were divided into the control group and the study group by the envelope method， 46 cases in each group. The control group was treated with a single conventional Cephalosporin antibiotic， the study group was treated with Moxifloxacin combined with Glucocorticoid. The clinical efficacy， incidence of adverse reactions， clinical indicators， inflammatory levels， mechanical ventilation time， vasoactive drug use time， and ICU stay time were compared between the two groups. Result： The total effective rate was 95.7% in the study group， it was higher than 80.4% in the control group， there were statistically significant difference （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The temperature recovery time， WBC decline time， sputum color change time， pulmonary inflammatory absorption time， cough and asthma rales disappearance time， mechanical ventilation time， vasoactive drug use time， and ICU stay time in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CRP and WBC decreased in two groups， the CRP and WBC levels in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Moxifloxacin combined with Glucocorticoid therapy for patients with severe pneumonia can not only significantly improve the clinical treatment effect， reduce the white blood cell count， inhibit the expression of inflammatory factors， but also accelerate the remission of clinical symptoms， and will not increase the risk of adverse drug reactions in patients， so it can be considered for promotion.

[Key words] Severe pneumonia Moxifloxacin Glucocorticoid Adverse reactions

First-authors address： The Second Peoples Hospital of Zhaoqing， Zhaoqing 526060， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.012

重癥肺炎屬于臨床急危重癥，該病不但具有肺炎呼吸系統(tǒng)癥狀，還具有呼吸衰竭及其他系統(tǒng)受累的現(xiàn)象，具有較高的死亡率[1-3]。重癥肺炎具有隱匿發(fā)病、病情危重、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)。隨著我國人口老齡化的加劇，該病的發(fā)病率逐年遞增。常規(guī)廣譜抗生素會使機(jī)體對抗生素產(chǎn)生耐藥性，影響抗感染效果。因此，在治療重癥肺炎時應(yīng)選取安全有效的抗生素。莫西沙星是具有廣譜活性和殺菌作用的8-甲基氟喹諾酮類抗菌藥物，是第四代喹諾酮的代表藥物[4]。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型致病菌和厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌作用。能對厭氧菌、革蘭陽性菌等典型致病菌進(jìn)行強(qiáng)效抑制[5]。相關(guān)研究證實(shí)，將抗感染及抗菌藥物聯(lián)用能發(fā)揮良好效果。從重癥肺炎的病理角度及發(fā)病機(jī)制來看，重癥肺炎是病原體、細(xì)菌侵入機(jī)體引發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)，臨床正努力尋找輔助抗感染治療方式。但是比較遺憾的是，相關(guān)輔助治療如活化蛋白C等，都沒有達(dá)到預(yù)期的臨床抗感染目標(biāo)。糖皮質(zhì)激素依舊是臨床中最為有效的一種抗感染藥物，其在肺部感染的臨床輔助治療過程中一直被關(guān)注并重視[6]。本研究對重癥肺炎患者應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，并將該治療方案對患者不良反應(yīng)的影響進(jìn)行研究?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月-2019年6月本院收治的重癥肺炎患者92例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均完善相關(guān)檢查，符合臨床中對重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)包括：①需要創(chuàng)傷性機(jī)械通氣;②需要應(yīng)用升壓藥物的膿毒性血癥休克。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：①呼吸頻率>30次/min;②氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）<250 mm Hg;③多肺葉受累;④意識障礙;⑤尿毒癥（BUN>20 mg/dL）;⑥白細(xì)胞減少癥（WBC計數(shù)<4×109/L）;⑦血小板減少癥（血小板計數(shù)<100×109/L）;⑧體溫降低（中心體溫<36 ℃）;⑨低血壓需要液體復(fù)蘇。符合1條主要標(biāo)準(zhǔn)，或至少3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷為重癥肺炎[7]。（2）胸片顯示肺葉存在感染。（3）體溫、白細(xì)胞水平異常。（4）合并有喘息或低血壓或休克等。（5）治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在消化道手術(shù)史或消化道出血;（2）資料不全;（3）對本研究所涉治療藥物存在禁忌;（4）中途退出本研究;（5）與重癥肺炎臨床癥狀相近疾病者及惡性腫瘤患[4]。應(yīng)用信封法分為對照組和研究組，每組46例。本研究內(nèi)容患者及其家屬均悉知，表示同意參與，并在知情同意書上簽字。本院倫理委員會批準(zhǔn)了本次研究。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者均完善常規(guī)治療，如抗菌藥物治療，呼吸支持，營養(yǎng)支持，加強(qiáng)痰液引流，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡以及免疫調(diào)節(jié)，防治多器官系統(tǒng)功能衰竭等基礎(chǔ)性治療。

1.2.2 對照組 使用常規(guī)單種頭孢菌素類抗生素進(jìn)行治療。頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉[生產(chǎn)廠家：湘北威爾曼制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090095，規(guī)格：1.5 g（頭孢噻肟1.0 g和舒巴坦0.5 g）]用藥劑量為3.0 g/次，每8小時用藥1次[8]。

1.2.3 研究組 使用鹽酸莫西沙星和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。鹽酸莫西沙星注射液[生產(chǎn)廠家：南京優(yōu)科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130039，規(guī)格：20 mL︰0.4 g（以莫西沙星計）]靜脈滴注，400 mg/次，1次/d;糖皮質(zhì)激素選擇注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉[生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030727，規(guī)格：40 mg（按C22H30O5計）]治療，40 mg/次，1次/d，2～3 d后減量至20 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥5～7 d[9]?？咕幬锞暡∏樾枰盟幹委?～2周[10]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床治療效果。參照《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，顯效：影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肺部無異常，病原菌檢查陰性結(jié)果，臨床體征、癥狀消失，白細(xì)胞計數(shù)正常;有效：影像學(xué)檢查顯示肺部炎性反應(yīng)面積明顯縮小，臨床體征、癥狀顯著改善，病原菌檢查陰性結(jié)果，白細(xì)胞計數(shù)有所改善但未恢復(fù)正常;無效：影像學(xué)檢查果顯示肺部炎性病灶未見縮小，臨床癥狀、體征無改善，病原菌呈陽性，白細(xì)胞計數(shù)、痰菌培養(yǎng)無改善，甚至加重?？傆行?顯效+有效[11]。（2）治療結(jié)束后比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括應(yīng)激性消化道出血、皮疹、高熱、胸悶。（3）比較兩組的臨床指標(biāo)，包括體溫恢復(fù)時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間。（4）比較兩組治療前后炎癥因子水平，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC），分別于患者治療前及治療療程結(jié)束后采集患者3 mL晨起空腹靜脈血，高速離心分離出血清，WBC水平用全自動生化分析儀檢測，CRP用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，均嚴(yán)格參照試劑盒說明書測定。（5）比較兩組機(jī)械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組46例，女19例，男27例;年齡20～71歲，平均（45.7±1.6）歲;病程1～6年，平均（3.3±1.2）年;其中大葉性肺炎13例，小葉性肺炎15例，間質(zhì)性肺炎18例;合并病癥：COPD 5例，腦血管病6例，高血壓9例，冠心病2例;CURB-65評分（3.5±0.9）分;APACHE-Ⅱ評分（26.1±4.2）分。研究組46例，女21例，男25例;年齡22～70歲，平均（45.4±1.2）歲;病程1～5年，平均（3.6±1.3）年;其中大葉性肺炎12例，小葉性肺炎13例，間質(zhì)性肺炎21例;合并病癥：COPD 6例，腦血管病4例，高血壓8例，冠心病3例;CURB-65評分（3.4±0.8）分;APACHE-Ⅱ評分（26.0±4.3）分。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為23.9%，與對照組的21.7%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.102，P>0.05），見表2。

2.4 兩組臨床指標(biāo)比較 研究組患者用藥后體溫恢復(fù)時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組CRP、WBC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組機(jī)械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間比較 研究組機(jī)械通氣時間、血管活性藥物使用時間、住ICU時間均顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

重癥肺炎是一種全身性疾病，主要特征為全身中毒、呼吸系統(tǒng)受累等，其特點(diǎn)為死亡率高、病情重等。該病不但會累及機(jī)體呼吸系統(tǒng)，同時還會使神經(jīng)、消化、循環(huán)等系統(tǒng)受累，若得不到積極有效救治，會使病情加重，引發(fā)代謝紊亂、膿毒癥、多系統(tǒng)器官功能障礙，甚至危及生命安全，臨床安全有效的治療方案可緩解患病癥狀，提高治愈率[12]。

糖皮質(zhì)激素對肺炎炎癥反應(yīng)的抑制并沒有特異性。當(dāng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入到機(jī)體血液內(nèi)之后，絕大部分會跟機(jī)體內(nèi)的皮質(zhì)素傳遞蛋白（transcortin）和白蛋白發(fā)生相互結(jié)合，形成復(fù)合物，少量游離的糖皮質(zhì)激素分子能夠在短時間內(nèi)迅速地穿過胞漿膜，進(jìn)入到胞質(zhì)內(nèi)，跟特異性糖皮質(zhì)激素受體發(fā)生結(jié)合[13]。當(dāng)糖皮質(zhì)激素進(jìn)入機(jī)體后能使患者體溫下降，對全身炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，還能使患者呼吸衰竭現(xiàn)象得到糾正。在重癥肺炎治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，能對機(jī)體持續(xù)性炎癥反應(yīng)發(fā)揮緩解作用，使患者肺滲出、肺纖維化現(xiàn)象減輕，臨床相關(guān)糖皮質(zhì)激素對重癥肺炎的治療有較多報告，但臨床療效存在顯著差異，可能跟糖皮質(zhì)激素的用藥時間、治療療程、給藥劑量存在一定關(guān)系[14]。因此本次研究中，研究組在聯(lián)合用藥時，將糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）用藥劑量減半，能對機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)進(jìn)行有效抑制，同時對淋巴組織的增殖進(jìn)行干擾[15]。由于不適當(dāng)?shù)募に貞?yīng)用方案會使患者引發(fā)肺部感染、尿酸升高等不良反應(yīng)，當(dāng)前臨床在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療重癥肺炎時，若不能良好的控制激素用藥劑量，會對患者機(jī)體免疫功能的運(yùn)作進(jìn)行抑制，易誘發(fā)患者肺部發(fā)生感染，威脅患者的生命安全[16]。本研究中聯(lián)合用藥方案，減少了糖皮質(zhì)激素用量，不但使患者臨床癥狀得到緩解、微循環(huán)得到改善，促進(jìn)了臨床康復(fù)，更易被患者接受[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為23.9%，與對照組的21.7%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究組用藥后體溫恢復(fù)時間、WBC下降時間、痰液顏色改變時間、肺部炎性吸收時間、咳喘啰音消失時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明聯(lián)合用藥方案的安全性及藥效迅速。但當(dāng)前臨床醫(yī)療階段，對于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時機(jī)、療程、劑量均未形成規(guī)范性，需開展大規(guī)模臨床對照試驗(yàn)來加以明確。

眾多重癥肺炎相關(guān)病原學(xué)報告顯示，重癥肺炎患者機(jī)體中革蘭陽性菌感染呈高水平表達(dá)，其中耐甲氧西林金葡菌為引發(fā)重癥肺炎的常見革蘭陽性菌，是社區(qū)及醫(yī)院感染的重要病原菌，能導(dǎo)致醫(yī)院感染性重癥肺炎出現(xiàn)暴發(fā)流行。莫西沙星之所以能對厭氧菌、革蘭陽性菌發(fā)揮較好的抗菌作用，其主要是通過對細(xì)菌DNA回旋酶活性進(jìn)行抑制，控制其DNA進(jìn)行復(fù)制、修復(fù)，使如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌等細(xì)菌的表達(dá)水平降低，發(fā)揮殺菌作用[18]。重癥肺炎被確診后，應(yīng)首先考慮應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗菌藥物，同時應(yīng)給予足量、聯(lián)合用藥。莫西沙星能有效抑制革蘭陽性菌復(fù)合物的形成，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而發(fā)揮抑菌效果[19]。由于莫西沙星結(jié)構(gòu)獨(dú)特，能抑菌，且尚未發(fā)現(xiàn)跟其他類抗菌藥物存在明顯的交叉耐藥性，因此被臨床廣泛用來進(jìn)行重癥肺炎治療。

此外，莫西沙星能迅速滲透至肺組織中，且在支氣管黏膜局部及肺泡處能發(fā)揮強(qiáng)效殺菌作用。依據(jù)抗菌治療原則，對研究組重癥肺炎患者，筆者應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療后發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率為95.7%，高于對照組的80.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且患者各臨床癥狀、體征恢復(fù)時間顯著減少。分析其原因可能為莫西沙星與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用既能廣范圍的覆蓋病原菌，又對炎癥介質(zhì)的釋放進(jìn)行抑制，發(fā)揮積極的協(xié)同作用。所以兩藥聯(lián)合應(yīng)用療效更好。利于降低患者炎性因子水平，減少白細(xì)胞計數(shù)，從而降低炎性反應(yīng)，促進(jìn)臨床康復(fù)。本研究中，治療后，兩組CRP、WBC水平均下降，且研究組的CRP、WBC水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。莫西沙星屬于合成類喹諾酮抗菌藥物，相關(guān)藥理學(xué)研究結(jié)果表明，莫西沙星具有較強(qiáng)的抗菌活性，能夠廣譜抗菌，也不易出現(xiàn)耐藥性，同時具有較長的藥物半衰期，可在血液中維持11～16 h。在對患者進(jìn)行靜脈滴注給藥時，其生物利用度可高達(dá)80%，其血藥濃度可在短時間內(nèi)達(dá)到峰值。其主要機(jī)制為對拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ活性進(jìn)行干擾。同時，莫西沙星還能對革蘭陰性、陽性球菌、厭氧菌發(fā)揮抗菌作用，且藥效強(qiáng)烈。目前莫西沙星在治療急性下呼吸道感染方面的療效已被證實(shí)。莫西沙星對厭氧菌、革蘭陽性菌進(jìn)行殺滅，主要是因?yàn)槟魃承瞧浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上C-8位甲氧基能增強(qiáng)該藥物的滅菌效果。莫西沙星在治療重癥肺炎時，能夠強(qiáng)效穿透肺組織，藥物滲透至氣道黏膜及肺泡組織中，不會出現(xiàn)交叉耐藥及光敏反應(yīng)，可發(fā)揮極強(qiáng)的抗菌作用。

綜上所述，針對重癥肺炎患者應(yīng)用莫西沙星聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方案，不僅能顯著提升臨床治療效果，降低白細(xì)胞計數(shù)，抑制炎性因子表達(dá)，還能加速緩解臨床癥狀，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，可考慮推廣。

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（收稿日期：2019-11-15） （本文編輯：姬思雨）