2例咪達(dá)唑侖致新生兒肌陣攣矛盾反應(yīng)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李雪梅，寧俊杰，官曉艷

0 引言

1 病例資料

病例1：患者，男，21 d，因“咳嗽5 d，發(fā)熱3 d”于2019年3月28日入我院新生兒科。患兒G1P1，39+2周孕經(jīng)陰道娩出，無新生兒窒息史。入院前5 d，患兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸片提示肺炎，3 d前出現(xiàn)高熱，最高溫度39.2 ℃，無抽搐及意識障礙，院外予以哌拉西林他唑巴坦抗感染等治療，患兒病情無好轉(zhuǎn)。診斷“新生兒肺炎、新生兒顱內(nèi)感染？”轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療。

入院查體：體溫38.4 ℃，脈搏138次/min，呼吸46次/min，神智清，營養(yǎng)良好，刺激后反應(yīng)尚一般，哭聲大，未聞及明顯高尖，面唇尚紅潤，活動后稍氣促，約50～60次/min，安靜后可緩解，呼吸不規(guī)則，未見三凹征。全身皮膚未見明顯黃染。頭顱無畸形，前囟平軟，張力不高,咽不紅，雙肺呼吸音粗、對稱，無干、濕啰音。心音尚有力，律齊，未聞及明顯雜音。腹軟，未捫及包塊，肝脾未觸及腫大。四肢肌張力正常，甲床尚紅潤，原始反射順利引出。輔助檢查：CRP 45.4 mg/L，降鈣素原4.32 μg/L，提示新生兒膿毒癥，需予以腰椎穿刺協(xié)診顱內(nèi)感染。腰穿前予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg靜脈緩?fù)奇?zhèn)靜，注射后約3 min，患兒出現(xiàn)四肢肌陣攣，予以苯巴比妥鈉20 mg/kg靜推鎮(zhèn)靜治療，持續(xù)約4 min后肌陣攣停止。腦脊液常規(guī)、生化、涂片及培養(yǎng)正常，頭顱MRI及腦電圖未見明顯異常。住院期間未再出現(xiàn)類似表現(xiàn)。

病例2：患者，女，1 d,因“母體妊娠期糖尿病新生兒，生后偶有呻吟2 h”于2019年10月26日入我院新生兒科。患兒G3P1，37+3周孕剖宮產(chǎn)娩出，Apgar評分1 min評8分，5 min及10 min10分。入科后呻吟氣促進(jìn)一步加重，氧飽和度不能維持正常，查體：右側(cè)胸廓飽滿，呼吸急促，可見明顯三凹征，右肺呼吸音明顯降低。輔助檢查：胸片示右側(cè)氣胸，壓縮60%～70%,CRP 35.6 mg/L，降鈣素原12.4 μg/L,診斷為“新生兒氣胸、呼吸衰竭、新生兒敗血癥、新生兒顱內(nèi)感染？”，需急診行新生兒胸腔閉式引流術(shù)。操作前予以咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg靜脈緩?fù)奇?zhèn)靜，注射后約2 min，患兒出現(xiàn)四肢肌陣攣癥狀，未特殊處理，繼續(xù)完善閉式引流術(shù)，肌陣攣持續(xù)約3 min后停止。之后完善腦脊液常規(guī)、生化、涂片及培養(yǎng)均正常，亦完善頭顱MRI及腦電圖未見明顯異常。住院期間未再出現(xiàn)類似表現(xiàn)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫建庫至今及2010年1月至2019年11月PubMed關(guān)于咪達(dá)唑侖致矛盾反應(yīng)的相關(guān)報道。檢索詞：中文“咪達(dá)唑侖/矛盾反應(yīng)”、“咪達(dá)唑侖/肌陣攣”；英文“midazolam/paradoxical response”、“midazolam/myoclonus”。

2.2 入選文獻(xiàn) 英文文獻(xiàn)11篇[3-13]，中文文獻(xiàn)2篇[14-15]，共119例患者，文獻(xiàn)類型包括回顧性分析、病例報告、前瞻性隨機(jī)對照試驗等?，F(xiàn)結(jié)合本研究報道，根據(jù)此類疾病特點，按發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、發(fā)病時間、藥物劑量、治療方案、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等重要臨床資料進(jìn)行分類整理。見表1。

表1 咪達(dá)唑侖誘發(fā)矛盾反應(yīng)臨床特征及治療情況

2.2.1 臨床特點 予以標(biāo)準(zhǔn)劑量咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜后兒童及成人均可出現(xiàn)矛盾反應(yīng)，男性發(fā)生率明顯高于女性(82/28)，發(fā)病間隔時間為0～15 min，均數(shù)為(4.63±4.56)min。所有患者均表現(xiàn)為肢體異常運動，形式多種多樣，年長兒及成人主要表現(xiàn)為明顯異常的哭吵、坐立不安、激動、焦慮、沮喪、狂躁、具有攻擊性、肢體顫動等，6例新生兒則全部表現(xiàn)為肌陣攣或抽搐。

2.2.2 治療和轉(zhuǎn)歸 除去文獻(xiàn)中未描述治療方案的51例患者，停用咪達(dá)唑侖患者為7例，使用氟馬西尼拮抗為62例，氟馬西尼聯(lián)合丙泊酚治療1例，治愈率100%。

3 討論

有研究表明，咪達(dá)唑侖致矛盾反應(yīng)的發(fā)生率為1%～24%不等[4]，出現(xiàn)如此大差異的原因可能與研究對象的年齡、咪達(dá)唑侖使用劑量及推注速度相關(guān)。Shin等[7]研究顯示，1～3歲兒童使用0.1 mg/kg靜脈注射咪達(dá)唑侖矛盾反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，為29.3%，而3～5歲兒童使用0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖發(fā)生矛盾反應(yīng)的發(fā)生率僅為7.3%；1～3歲兒童使用0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖產(chǎn)生矛盾反應(yīng)的發(fā)生率為12.2%，而3～5歲兒童予以咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg 矛盾反應(yīng)的發(fā)生率為2.4%，最終得出結(jié)論咪達(dá)唑侖矛盾反應(yīng)的發(fā)生與低齡化及使用較高劑量的靜脈咪達(dá)唑侖有關(guān)。另一項研究亦發(fā)現(xiàn)4 140例成人患者術(shù)前予以咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜處理，結(jié)果矛盾反應(yīng)的發(fā)生率僅為1.4%[4]，706例6個月～6歲的伊朗患兒術(shù)前予以0.1 mg/kg的咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，則出現(xiàn)3.4%的矛盾反應(yīng)[17]。Moallemy等[8]研究了98例年齡為6個月～6歲的患兒，將其隨機(jī)分配為快速注射組(0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖,注射速度1 ml/s)及緩慢注射組(0.1 mg/kg咪達(dá)唑侖,注射速度0.2 ml/s)，發(fā)現(xiàn)快速注射組矛盾反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于緩慢注射組[20.4% vs 4.1%，P<0.05，95%CI：6.03(1.24～29.4)]。