一例新型冠狀病毒肺炎合并多種慢性基礎(chǔ)疾病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊 萍，陳 敏，許 鑫，安 薇

0 引言

新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的肺炎疫情于2019年12月在湖北武漢爆發(fā)，2020年2月11日WHO正式將其命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019，COVID-19)。目前，COVID-19已在全球蔓延，截止2020年4月6日10∶00，全球累計(jì)感染人數(shù)1 210 956，累計(jì)死亡人數(shù)67 594[1]。隨著我國(guó)診療方案的更新、對(duì)癥支持治療的完善，多數(shù)患者預(yù)后良好，僅少數(shù)患者病情危重，尤其老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[2]。臨床藥師參與1例COVID-19合并高血壓、糖尿病以及慢性腎衰竭患者的治療方案調(diào)整并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為該類(lèi)患者的藥物治療提供參考。

1 病例概況

患者，男，70歲，漢族，因“畏寒、乏力13 d”入院。2020年1月28日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)畏寒、乏力癥狀，自行服用“感冒藥”(具體不詳) 9 d后好轉(zhuǎn)，2月5日0∶30如廁時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性意識(shí)喪失，摔倒在地，給予口服藕粉，休息后緩解，神志恢復(fù)。2月6日再次出現(xiàn)畏寒、乏力癥狀，院外行肺部CT檢查提示雙肺感染，給予口服抗病毒藥物+頭孢類(lèi)抗菌藥物(具體不詳)，2 d后癥狀無(wú)明顯緩解。2月8日出現(xiàn)活動(dòng)后氣喘，復(fù)查肺部CT提示雙肺感染較前加重，冠狀病毒核酸試驗(yàn)提示陽(yáng)性。2月10日門(mén)診以“新型冠狀病毒肺炎”收治入院。既往高血壓病史18年，口服硝苯地平控釋片30 mg qd，血壓控制在120～150/70～90 mmHg；慢性腎衰竭病史5年，口服藥用炭片0.9 g tid+復(fù)方α-酮酸片2.52 g tid；糖尿病病史17年，口服阿卡波糖片50 mg tid。有腎上腺瘤切除史，對(duì)紅霉素與青霉素過(guò)敏。入院體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，呼吸急促，口唇稍紫紺。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.09×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.33×109/L、中性粒細(xì)胞比率91.6%、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.35×1012/L；尿常規(guī)：葡萄糖+++；肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36.7 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶34.2 U/L、白蛋白32.8 g/L；腎功能：肌酐218 μmol/L、尿素氮16.63 mmol/L、尿酸453 μmol/L；電解質(zhì)：鉀3.33 mmol/L、鈉132.6 mmol/L；血脂：血清總膽固醇(TC)5.60 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 4.12 mmol/L、三酰甘油(TG)1.91 mmol/L；血糖：空腹血糖12.1 mmol/L、糖化血紅蛋白(HbA1c) 8.9%；感染相關(guān)指標(biāo)：血清淀粉樣蛋白(SAA) 1 192.62 mg/L、C反應(yīng)蛋白74.09 mg/L、血沉80.86 mm/h。

2 治療經(jīng)過(guò)

結(jié)合新型冠狀病毒核酸檢測(cè)(+)和肺部CT檢查，患者確診為“新型冠狀病毒肺炎”。入院第1天，給予抗病毒(洛匹那韋利托那韋片、鹽酸阿比多爾片)、抗細(xì)菌(莫西沙星)、補(bǔ)鉀(10%氯化鉀溶液、氯化鉀緩釋片)、中藥治療(血必凈注射液)等藥物。入院第3天，患者頭痛，伴惡心欲吐，未做特殊處理，2 d后無(wú)明顯緩解，無(wú)法耐受；停用洛匹那韋利托那韋片(LPV/r)，肌注甲氧氯普胺2 d后癥狀緩解。入院第8天，患者仍訴畏寒、乏力、喘氣，加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療；中醫(yī)科會(huì)診后加用清肺排毒湯以祛風(fēng)散寒、宣肺平喘。入院第15天，患者喘氣、乏力較前明顯好轉(zhuǎn)，停用抗菌藥物。入院第22天肺部CT提示：斑片較前吸收并少許纖維灶形成，病灶密度明顯減低；2月20日、2月24日、3月4日、3月6日、3月8日新型冠狀病毒核酸檢測(cè)(-)；符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第7版)》出院標(biāo)準(zhǔn)。2020年3月10日，醫(yī)生與藥師交代患者出院注意事項(xiàng)、辦理出院。住院期間測(cè)得血糖控制不佳，換用長(zhǎng)效胰島素+三餐前短效胰島素降糖治療；因高脂血癥加用阿托伐他汀鈣片；同時(shí)繼續(xù)口服降壓藥物硝苯地平控釋片和藥用炭片+復(fù)方α-酮酸片護(hù)腎排毒。主要用藥方案見(jiàn)表1。

3 用藥分析與監(jiān)護(hù)

3.1 COVID-19用藥

3.1.1 抗病毒藥物治療 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第5版)》，選擇LPV/r治療，同時(shí)參考李蘭娟院士對(duì)于阿比多爾體外試驗(yàn)研究結(jié)果[3]，加用鹽酸阿比多爾片。兩種抗病毒藥物對(duì)于65歲以上老人用藥的安全性與有效性均不明確，該患者70歲，聯(lián)合使用這2種藥物，臨床使用應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。告知患者LPV/r 片劑服用不受進(jìn)食的影響，但需整片吞服，不可咀嚼或掰開(kāi)，否則藥效降低。2 d后，患者出現(xiàn)惡心、頭痛癥狀，不適癥狀逐漸加重。臨床藥師參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心的 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以及疫情期間我院ADR上報(bào)情況：1月25日至2月14日，共收到ADR 22例，其中LPV/r 9例，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈?？紤]LPV/r引起的可能性較大，建議醫(yī)生停用該藥。醫(yī)生采納藥師意見(jiàn)，停用LPV/r并肌注甲氧氯普胺緩解患者癥狀，2 d后患者癥狀明顯緩解。

LPV/r是CYP3A4的抑制劑，與較多主要經(jīng)CYP3A4代謝的藥物合用時(shí)，這些藥物的濃度可能增加，對(duì)臨床療效產(chǎn)生不良影響?；颊呷朐汉鬁y(cè)得血脂異常，醫(yī)生開(kāi)具阿托伐他汀鈣片以預(yù)防心血管疾病。阿托伐他汀通過(guò)CYP3A4代謝，與LPV/r聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀AUC增加5.9倍，Cmax增加4.7倍[4]，致使阿托伐他汀引起肌酸激酶升高的幾率較高[5]。臨床藥師建議換用與CYP3A4代謝酶相互作用較小的氟伐他汀。醫(yī)生采納藥師意見(jiàn)，與患者溝通，但患者自覺(jué)無(wú)不適癥狀，拒絕換用。后期聯(lián)用應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酸激酶水平和是否出現(xiàn)肌肉組織疼痛或乏力等不適癥狀。住院期間監(jiān)測(cè)肌酸激酶7次，均處于正常范圍，患者未訴肌肉不適癥狀?；颊咴和忾L(zhǎng)期使用硝苯地平控釋片降壓，血壓控制穩(wěn)定。LPV/r與該藥聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)降壓效果，考慮患者服用該藥血壓控制較好，暫不換用。建議治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，適時(shí)調(diào)整降壓藥物劑量[4]?；颊呗?lián)用硝苯地平控釋片和LPV/r期間并未出現(xiàn)血壓下降，反而導(dǎo)致收縮壓較入院上升約20 mmHg。詢(xún)問(wèn)后得知患者因惡心、頭痛導(dǎo)致睡眠差，使得血壓控制不佳；停用LPV/r 5 d后，患者血壓水平恢復(fù)正常。

3.1.2 抗菌藥物治療 患者入院第1天，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查結(jié)果以及患者入院體征，不排除該患者存在病毒與細(xì)菌的混合感染，因此，經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合運(yùn)用了抗病毒和抗菌藥物，醫(yī)生使用莫西沙星注射液抗感染治療。臨床藥師分析：結(jié)合患者入院血肌酐水平，預(yù)估患者肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min。莫西沙星對(duì)于Ccr<30 ml/min的患者無(wú)需調(diào)整劑量，其抗菌譜覆蓋了社區(qū)獲得性肺炎常見(jiàn)病原體且在支氣管黏膜或分泌物中的濃度高于血藥濃度、在肺泡中的濃度也較高[6]，品種選用合理。從藥品經(jīng)濟(jì)性角度考慮，莫西沙星片劑在胃腸道中吸收良好，絕對(duì)生物利用度為90%左右，其日均費(fèi)用僅為注射液的1/10。臨床藥師建議，對(duì)于無(wú)胃腸道吸收障礙的COVID-19普通型患者抗感染治療選用片劑即可，可顯著降低其治療成本[7]。醫(yī)生考慮患者納差未首先使用片劑，使用注射液治療10 d，患者納差好轉(zhuǎn)后改用了片劑。莫西沙星常見(jiàn)的不良反應(yīng)以皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢)、消化系統(tǒng)損害(惡心、腹瀉)、心血管系統(tǒng)損害(心悸)最多見(jiàn)[8]，告知患者在使用過(guò)程中，如出現(xiàn)不適癥狀需及時(shí)告知。入院第8天，患者畏寒、乏力與喘氣癥狀無(wú)明顯改善，C反應(yīng)蛋白上升至117.69 mg/L，白細(xì)胞數(shù)值10.26×109/L?？紤]患者高齡且基礎(chǔ)疾病較多，存在感染加重的可能，加用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉?；颊哂屑t霉素、青霉素過(guò)敏史，其使用頭孢類(lèi)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較普通患者高，提醒護(hù)士輸液前做好相應(yīng)告知，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率并避免醫(yī)患糾紛。囑咐患者在用藥期間及停藥后7 d內(nèi)避免飲酒，或服食含乙醇成分的藥物和食物，以免引起雙硫侖樣反應(yīng)。

3.1.3 中藥治療 從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第4版)》開(kāi)始，血必凈注射液列入中醫(yī)臨床治療期中期(疫毒閉肺)、重癥期(內(nèi)閉外脫)的推薦用藥。研究顯示，血必凈注射液多靶點(diǎn)的整體調(diào)控，可緩解炎癥反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制[9]?；颊呷朐旱?天開(kāi)始使用血必凈注射液。血必凈注射液不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)和皮膚及附件損害最常見(jiàn)，其他系統(tǒng)主要包括全身?yè)p害(過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、抽搐等)、消化系統(tǒng)等。通過(guò)PASS系統(tǒng)審核醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)患者使用血必凈注射液并未執(zhí)行50 ml生理鹽水沖管操作，且該現(xiàn)象在全院較普遍。臨床藥師通過(guò)醫(yī)護(hù)人員微信群發(fā)布關(guān)于使用血必凈注射液的注意事項(xiàng)：①我院已發(fā)生2例血必凈注射液ADR，其中1例為嚴(yán)重ADR，表現(xiàn)為意識(shí)模糊伴抽搐，臨床對(duì)于使用血必凈注射液的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。靜滴初始30 min內(nèi)密切觀察用藥反應(yīng)，一旦發(fā)生ADR應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)救治措施。②血必凈注射液成分復(fù)雜，組方中涉及多個(gè)過(guò)敏成分[10]，與其他注射劑同時(shí)使用時(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行50 ml生理鹽水沖管操作，以免影響藥效甚至危害患者生命安全[11]。患者治療第2天，醫(yī)生接受臨床藥師意見(jiàn)，開(kāi)具生理鹽水沖管醫(yī)囑；使用血必凈注射液治療期間，患者未訴不適。

3.2 降血糖藥物 患者院外使用阿卡波糖治療，入院后連續(xù)2 d監(jiān)測(cè)血糖水平偏高：空腹血糖>10 mmol/L、餐后2h血糖>14 mmol/L、HbA1c 8.9%，通過(guò)肌酐水平預(yù)估其Ccr 24.44 ml/min。因阿卡波糖禁用于Ccr<25 ml/min的患者，建議醫(yī)生換用其他藥物。考慮到多種口服降血糖藥物不適用于Ccr<30 ml/min的患者，臨床藥師建議選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)低且有利于患者自我血糖管理的胰島素[12]。醫(yī)生接受建議，與患者溝通后采用甘精胰島素+門(mén)冬胰島素降糖治療。門(mén)冬胰島素屬于胰島素類(lèi)似物，研究顯示，在CKD患者中，Ccr下降并不影響其相關(guān)參數(shù)，較短效人胰島素起效時(shí)間更快，可緊鄰餐前，或餐前忘記時(shí)餐后即刻注射，老年人較適用[13]?；颊咛幱贑KD 4期，合并心血管疾病危險(xiǎn)因素，其血糖控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬，建議HbA1c應(yīng)≤8.5%，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)[14]。

考慮患者年齡較大，初次使用胰島素，且院外曾發(fā)生過(guò)低血糖反應(yīng)，因此出院前安排了內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)臨床藥師與患者進(jìn)行電話(huà)溝通。告知患者低血糖的常見(jiàn)癥狀，如心悸、焦慮、出汗、饑餓感，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)神志改變、認(rèn)知障礙、昏迷等，治療期間應(yīng)隨身攜帶含糖食物以備自救；特別強(qiáng)調(diào)了胰島素的使用不同于其他疾病藥物，其應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)就餐情況使用，如食欲較差或未進(jìn)食，當(dāng)餐可不用胰島素。后期隨著腎功能的下降，腎臟對(duì)胰島素的降解能力會(huì)逐漸降低，患者對(duì)外源性胰島素的需求量也相應(yīng)減少，應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖水平咨詢(xún)醫(yī)生調(diào)整胰島素劑量，避免引起嚴(yán)重低血糖反應(yīng)危及生命[15]。經(jīng)過(guò)6 d胰島素劑量的調(diào)整，患者的血糖水平基本控制在合理范圍，住院期間未發(fā)生低血糖反應(yīng)。

3.3 CKD用藥 患者因CKD長(zhǎng)期使用藥用炭片+復(fù)方α-酮酸片。藥用炭片具有較大的比表面積，能有效從胃腸道中吸附肌酐、尿酸等有毒物質(zhì)，使其不在體內(nèi)循環(huán)，從腸道中排出體外，降低肌酐、尿酸水平。電話(huà)溝通得知患者院外習(xí)慣性將多種口服藥物同時(shí)服用，但該藥具有吸附作用，告知其應(yīng)與其他藥物間隔2 h服用[16]。長(zhǎng)期服用藥用炭片可能出現(xiàn)便秘，告知患者不宜食用香蕉[17](鉀含量高)改善便秘，可用中藥大黃飲片或番瀉葉浸泡代茶飲。CKD患者提倡實(shí)施低蛋白飲食，其可延緩腎功能惡化，但低蛋白飲食易引起營(yíng)養(yǎng)不良，繼發(fā)免疫力低下。復(fù)方α-酮酸片可提供必需氨基酸，并盡量減少氨基氮的攝入，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，使得毒性產(chǎn)物的蓄積減少，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營(yíng)養(yǎng)不良引起的不良后果[18]。復(fù)方α-酮酸片鈣含量約50 mg，與碳酸鈣D3片同時(shí)使用，告知患者可能引起血鈣水平升高，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣水平。本品應(yīng)餐時(shí)服用，與鈣結(jié)合形成難溶性復(fù)合物的藥物(如：四環(huán)素、喹諾酮類(lèi)如環(huán)丙沙星和諾氟沙星、鐵劑等)與本品應(yīng)間隔2 h。住院期間復(fù)查血肌酐水平，降至150～165 μmol/L范圍，不排除患者入院時(shí)感染導(dǎo)致腎功能惡化，經(jīng)過(guò)30 d治療后，腎功能明顯好轉(zhuǎn)。囑咐患者出院后不可擅自亂用藥，應(yīng)咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)生或臨床藥師，以免藥物加重腎功能惡化。

3.4 降血脂藥物 入院后患者TC 5.60 mmol/L、LDL-C 4.12 mmol/L，診斷“高脂血癥”。參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》，患者為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的高危人群，LDL-C水平作為防控ASCVD危險(xiǎn)的首要干預(yù)靶點(diǎn)，應(yīng)控制在2.6 mmol/L以下。阿托伐他汀鈣片不但可發(fā)揮有效的降脂作用，同時(shí)可產(chǎn)生抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎和減緩心肌纖維化等功效[19]，與COVID-19治療藥物相互作用見(jiàn)“3.1.1”。該藥不良反應(yīng)種類(lèi)較多，尤其是同其他藥物聯(lián)用時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)增加，主要表現(xiàn)為肌肉毒性、肝毒性和消化系統(tǒng)癥狀[20]。提醒患者治療期間關(guān)注有無(wú)肌痛、乏力等癥狀，建議醫(yī)生監(jiān)測(cè)肌酸激酶水平，如顯著升高且不能用其他原因解釋時(shí)，應(yīng)減量或停藥觀察；用藥12周或增加劑量后應(yīng)增加肝功能監(jiān)測(cè)的頻率。住院期間復(fù)查患者血脂水平，LDL-C從入院時(shí)4.12 mmol/L逐漸降至2.2 mmol/L，肌酸激酶水平無(wú)異常。

3.5 其他用藥 患者入院后測(cè)得血鉀3.33 mmol/L，臨床藥師查閱在院患者病例，較多患者均存在低鉀現(xiàn)象，部分患者甚至出現(xiàn)危值。分析其原因：①納差；②使用糖皮質(zhì)激素。該患者因血糖控制不佳且COVID-19相關(guān)臨床表現(xiàn)并未達(dá)到使用激素指征，臨床藥師不建議使用糖皮質(zhì)激素。患者低鉀由納差引起，給予口服10%氯化鉀溶液20 ml后換用氯化鉀緩釋片。服用氯化鉀后可能導(dǎo)致胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等不適，建議患者在飯后服用，或?qū)?0%氯化鉀溶液搭配果汁或牛奶稀釋后口服[21]?；颊叻寐然浘忈屍?，入院第4日和第8日復(fù)查血鉀水平均正常。CKD患者因排泄功能減弱，本身易出現(xiàn)高鉀血癥；且服用的清肺排毒湯中含有茯苓，主要活性物質(zhì)為茯苓素，具有一定的醛固酮拮抗的保鉀作用[22-23]，同時(shí)茯苓本身含有較多鉀鹽(鉀含量達(dá)586 μg/g)[24]；臨床藥師建議醫(yī)生停用氯化鉀緩釋片，避免高血鉀風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生采納藥師意見(jiàn)，后期復(fù)查血鉀均處于正常范圍。入院第3天測(cè)得血鈣偏低，加用碳酸鈣D3片，考慮在CKD的基礎(chǔ)上，尿鈣排泄明顯減少，同時(shí)長(zhǎng)期補(bǔ)充含活性維生素D的鈣劑和含鈣的α-酮酸，易造成補(bǔ)鈣劑量相對(duì)過(guò)大，臨床藥師告知，患者如院外長(zhǎng)期使用，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣，適當(dāng)調(diào)整外源性鈣的補(bǔ)充，防止出現(xiàn)高鈣血癥[25]。

4 小結(jié)

COVID-19治療期間，隨著病原學(xué)、各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究，疾病診療方案在不斷更新，部分藥物存在超說(shuō)明書(shū)用藥，其不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥應(yīng)引起臨床重視，尤其對(duì)于高齡且伴有多種慢性基礎(chǔ)疾病的患者。臨床藥師通過(guò)與醫(yī)護(hù)人員建立溝通平臺(tái)，發(fā)布合理用藥信息，收集ADR報(bào)告并及時(shí)預(yù)警等方法，為臨床提供安全有效的藥學(xué)服務(wù)。對(duì)于COVID-19伴多種慢性基礎(chǔ)疾病的患者，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注“多病共存、多藥聯(lián)用”，熟知藥物的用法用量，合理安排服藥時(shí)間，避免影響藥效或?qū)е虏涣挤磻?yīng)而降低患者服藥依從性；對(duì)同類(lèi)藥品進(jìn)行篩選，規(guī)避不同疾病聯(lián)合用藥引起的相互作用；與部分患者進(jìn)行電話(huà)溝通，制定通俗易懂的出院教育，進(jìn)一步保障患者用藥安全，提高患者用藥依從性。