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    64例特發(fā)性腹膜后纖維化患者的臨床資料分析及藥物療效觀察

    2020-11-02 09:12:16侯林欣
    實用藥物與臨床 2020年10期
    關(guān)鍵詞:包塊腹膜輸尿管

    趙 帥,侯林欣,張 寧

    0 引言

    腹膜后纖維化(Retroperitoneal fibrosis,RPF)是一類由局部成纖維細(xì)胞增生、慢性炎癥浸潤引起的,以腹膜后高度纖維性的包塊為表現(xiàn)的疾病,它常常引起輸尿管梗阻,腹主動脈、下腔靜脈等大血管的受壓。其中大約75%的腹膜后纖維化患者為特發(fā)性腹膜后纖維化(Idiopathic retroperitoneal fibrosis,IRF),25%的患者為繼發(fā)性腹膜后纖維化,可以繼發(fā)于腫瘤、感染、藥物、放療、手術(shù)等[1-2]。

    IRF的臨床表現(xiàn)多樣,比較常見的癥狀有腰痛、腹痛、排尿困難、血尿,也可以出現(xiàn)睪丸痛、便秘等癥狀。當(dāng)輸尿管壓迫嚴(yán)重時,可以出現(xiàn)無尿、急性腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥,需要透析治療。由于腹膜后纖維化常包繞主動脈及下腔靜脈等血管,也可以出現(xiàn)動脈瘤、下腔靜脈受壓引起的下肢浮腫等并發(fā)癥[3]。由于腹膜后纖維化的癥狀不典型,缺少特異性的血清學(xué)標(biāo)志物,導(dǎo)致診斷較為困難,雖然該病實驗室檢查常常出現(xiàn)血沉、C反應(yīng)蛋白、IgG4增高,但目前仍主要以增強CT作為IRF的影像學(xué)診斷依據(jù)。對于高度懷疑惡性或者反復(fù)藥物治療效果不理想的患者,可以通過開腹或者腹腔鏡來進(jìn)行活檢以進(jìn)一步明確診斷[4]。目前對于IRF的患者,首選的治療藥物為糖皮質(zhì)激素,按0.5~1 mg/(kg·d)劑量使用,并逐漸減量[5-6]。為了避免病情反復(fù),同時為了減少長時間大劑量使用激素引起的不良反應(yīng),臨床上常常使用激素配合免疫抑制劑聯(lián)合治療IRF,免疫抑制劑可選用環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)、甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)、嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)、環(huán)孢素(Azathioprine,AZA)等[7-11],但其療效尚缺乏較大樣本的觀察及統(tǒng)計。

    本研究通過總結(jié)我院近年來收治的64例IRF患者的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果,觀察其使用激素及免疫抑制劑后2年內(nèi)的療效。

    1 資料與方法

    1.1 研究方法 收集2013年4月至2017年11月于我院風(fēng)濕免疫科住院的IRF患者64例。IRF患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:通過增強CT、MRI或者PET-CT發(fā)現(xiàn)的腹膜后包繞下腔靜脈、輸尿管或者主動脈的軟組織包塊,但并不都是通過病理活檢診斷,已經(jīng)通過PET-CT、病理活檢等檢查除外感染、腫瘤等繼發(fā)性腹膜后纖維化的可能。記錄患者一般情況、發(fā)病癥狀、病史等。通過Scheel放射學(xué)分類對腹膜后纖維化病變程度進(jìn)行分類:Ⅰ類,軟組織密度包塊包繞腎下主動脈或者髂動脈;Ⅱ類,軟組織密度包塊包繞腎下的下腔靜脈;Ⅲ類,纖維化包塊側(cè)向延伸,導(dǎo)致單側(cè)或雙側(cè)輸尿管受壓;Ⅳ類,纖維化包塊增大,導(dǎo)致腎動脈及腎靜脈受壓。主要實驗室檢查包括血白細(xì)胞、血沉、C反應(yīng)蛋白、血清肌酐、血清IgG4水平等。

    藥物治療主要采用激素及免疫抑制劑,當(dāng)患者出現(xiàn)輸尿管梗阻、腎功能不全等并發(fā)癥時,采取輸尿管雙J管植入術(shù),經(jīng)皮腎造瘺以及輸尿管分流術(shù)等泌尿外科處理后,再接受以上藥物治療。

    對納入的IRF患者的臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查進(jìn)行記錄、統(tǒng)計及總結(jié);記錄患者接受激素及免疫抑制劑治療的種類、劑量;對以上病例進(jìn)行為期2年的隨訪,每6個月復(fù)查腹部CT,觀察包塊的變化情況,每3個月復(fù)查血肌酐、血沉、CRP、血清IgG4等實驗室指標(biāo),記錄患者的病情變化,用藥調(diào)整及檢查結(jié)果的變化。

    1.2 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析,定量資料符合正態(tài)分布的以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示,非正態(tài)分布以中位數(shù)(P25,P75)形式表示。各組療效的評估分別采用Wilcoxon符號秩檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    本研究納入的64例病例中,男51例,女13例,患者在診斷RPF時的平均年齡為(64.9±5.9)歲(最小46歲,最大78歲),其中高血壓26例,糖尿病15例,高血脂29例,冠心病11例;有吸煙史47例。以上患者平均病程4(2,8)周。

    觀察患者臨床癥狀,其中27例(42.2%)患者出現(xiàn)背痛,16例(25.0%)患者出現(xiàn)低熱,21例(32.8%)患者出現(xiàn)體重下降3 kg以上的癥狀,由于下腔靜脈受壓,出現(xiàn)下肢浮腫的患者有9例(14.1%);由于輸尿管受壓梗阻,導(dǎo)致排尿困難的患者有34例(53.1%),其中無尿并發(fā)展為急性腎衰竭的患者有6例(9.4%)。見表1。

    表1 患者一般情況

    由表2可見,患者平均肌酐水平為83.3(69.9,103.4)μmol/L,血沉及C反應(yīng)蛋白增高(ESR>15 mm/h或CRP>8 mg/L)的患者分別為56例(87.5%)及37例(57.8%),有29例患者出現(xiàn)了不同程度的貧血,占45.3%。ANA及ANCA陽性的患者分別為6例(9.4%)和2例(3.1%),以上患者的平均IgG4水平為1(0.5,4.2)mg/L。

    表2 實驗室檢查結(jié)果

    影像學(xué)檢查結(jié)果顯示,出現(xiàn)輸尿管及腎積水的患者有54例(84.4%),其中單側(cè)積水的患者為49例(76.6%),雙側(cè)積水的患者為5例(7.8%);Scheel放射學(xué)分類為Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類的患者分別為41例(64.1%)、12例(18.8%)、9例(14.1%)、2例(3.1%)。其中已經(jīng)出現(xiàn)腎萎縮的患者為2例(3.1%)。本研究中有2例(3.1%)患者接受了CT引導(dǎo)下的穿刺病理檢查,病理結(jié)果均提示炎癥細(xì)胞浸潤。45例(70.3%)患者行PET-CT。

    本研究中有41例(64.1%)患者接受了輸尿管植入雙J管支架治療;所有患者均接受了口服激素的治療,初始劑量為強的松10~30 mg/d;62例(96.9%)患者在接受激素治療的同時,使用了免疫抑制劑,其中使用CYC的患者為55例(85.9%),使用MMF的患者為7例(10.9%)。見表3。

    表3 治療方案

    對比使用激素+CYC的患者以及使用激素+MMF的患者,有效率分別為90.9%和71.4%。使用CYC+激素治療的患者,治療3個月后,IgG4水平明顯下降(P<0.05),而MMF組IgG4水平下降不明顯(P>0.05)。

    通過對以上患者為期2年的隨訪觀察,41例雙J管植入患者中,38例(92.7%)患者在3個月后摘除了雙J管支架并且病情平穩(wěn);3例(7.3%)患者出現(xiàn)病情反復(fù),再次接受了支架或造瘺手術(shù)。有14例(21.9%)患者在2年后已停用激素及免疫抑制仍然病情穩(wěn)定;有44例(68.8%)通過復(fù)查腹部增強CT發(fā)現(xiàn)腹膜后包塊較前縮小。見表4、表5。

    表4 兩種患者治療前后IgG4水平比較(mg/L)

    表5 兩組患者預(yù)后比較[例(%)]

    3 討論

    IRF是一類較少見的以腹膜后慢性炎癥性纖維包塊為特點的慢性疾病,目前在全球仍是較少見的一類疾病,其發(fā)病率為1.4/100 000,其中男性患者明顯多于女性患者;該病的高發(fā)年齡為55~60歲,但也可在青年及兒童中發(fā)病[12-13]。本研究中,IRF的發(fā)病年齡為(64.9±5.9)歲,男性多于女性,這與既往的研究結(jié)果大致相同[14]。IRF的病因尚不完全明確,目前主要有2種比較被認(rèn)可的假說:①由于該病主動脈壁上可發(fā)現(xiàn)激活的T細(xì)胞及B細(xì)胞,所以一部分學(xué)者認(rèn)為IRF是一種主動脈粥樣硬化在局部形成的過度炎癥反應(yīng)。然而,動脈粥樣硬化并不常引起腹膜后包塊的形成。而且IRF常引起一些急性期反應(yīng)物及自身抗體的產(chǎn)生,一些研究者認(rèn)為,IRF是一類自身免疫性疾病的局部表現(xiàn);②也有研究者認(rèn)為,IRF是IgG4相關(guān)性疾病的一個臨床表現(xiàn)[15-18]。

    本研究顯示,IRF患者中最常見的癥狀為腰背部疼痛(42.2%),其他常見癥狀有無尿及少尿(17.2%)、發(fā)熱(25.0%)、體重減輕(32.8%)、乏力(68.8%)、惡心嘔吐(60.9%)等,最嚴(yán)重的并發(fā)癥為急性腎功能衰竭(3.1%)。當(dāng)輸尿管梗阻解除,并且使用激素及免疫抑制劑治療后,患者的腎功能會有明顯好轉(zhuǎn)。本研究表明,大部分IRF患者IgG4升高1.0(0.5,4.2)mg/L,且ANCA、ANA陽性比例明顯高于正常人。急性期ESR、CRP明顯增高,經(jīng)過激素及免疫抑制劑治療后可逐漸恢復(fù)正常。目前腹部增強CT及MRI被認(rèn)為是腹膜后纖維化的主要診斷方式,PET-CT也可以被用來診斷RPF,其在CT上表現(xiàn)為與肌肉等密度的,包繞腹主動脈、髂動脈以及輸尿管的纖維性包塊[4]。本研究結(jié)果顯示,I型改變的IRF患者比例更高。雖然病理活檢是RPF診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但由于該病的病理需要開腹或者經(jīng)CT引導(dǎo)下的穿刺,所以病理活檢更推薦用于高度懷疑惡性或者激素等藥物治療效果不佳的RPF患者[19]。

    目前IRF的治療以解除梗阻、避免病情反復(fù)為主要目的。治療主要從外科干預(yù)以及內(nèi)科用藥兩方面進(jìn)行。通過雙J管的植入或者外科手術(shù)來解決輸尿管及大血管的梗阻及壓迫[20-21],對于IRF的患者,首選的治療藥物為糖皮質(zhì)激素,為了避免病情反復(fù),同時減少長時間大劑量使用激素引起的不良反應(yīng),臨床上常聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等免疫抑制劑。近年來一些專家提出,同時具有抗炎及抗纖維化作用的藥物他莫昔芬(Tamoxifen,TMX)對IRF具有一定的治療作用,但研究顯示,他莫昔芬對于IRF的療效并不及糖皮質(zhì)激素,且他莫昔芬本身也具有導(dǎo)致血栓等不良反應(yīng),所以并沒有被推薦為IRF的首選用藥[22-23]。另外,近年來也有嘗試使用利妥昔單抗、妥珠單抗等生物制劑治療IRF的報道,值得進(jìn)一步的嘗試與總結(jié)[24-27]。本研究中多數(shù)IRF患者通過于泌尿外科植入雙J管的方式來解除輸尿管及腎積水。本研究中,IRF患者接受糖皮質(zhì)激素(起始劑量10~30 mg/d)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(每月1 g,逐漸拉長使用間隔)或嗎替麥考酚酯(0.5~1.0 g/d)的治療方案。

    通過2年的隨訪,本研究中,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對IRF的治療有效率達(dá)89.1%,患者2年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率為10.9%,且有21.9%的患者在停藥后未再出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CYC治療IRF,3個月后患者的IgG4等指標(biāo)下降較激素聯(lián)合MMF組更加明顯,且包塊縮小情況及疾病復(fù)發(fā)率優(yōu)于激素聯(lián)合MMF組。本研究是國內(nèi)首次對較多例IRF患者的病例特點及該病對激素及免疫抑制劑治療的總結(jié)和分析,并對以上IRF病例進(jìn)行了為期2年的隨訪。本研究也存在一些不足之處,首先,由于腹膜后纖維化局部包塊的病理標(biāo)本需要通過開腹等方式獲得,大部分IRF患者并未接受病理活檢檢查,所以對IRF的診斷只能通過增強CT等方式來判斷,導(dǎo)致本研究無法對IRF的病理特點進(jìn)行總結(jié);其次,在激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IRF中,由于使用各種治療方案的患者初始病情并不相同,臨床醫(yī)生可能會根據(jù)患者的病情在不同時間加用激素和免疫抑制劑,這些因素可能會影響對預(yù)后的評價。

    本研究總結(jié)了于我院就診的64例IRF患者的一般狀況、臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)特點等,并對使用激素及免疫抑制劑治療IRF的效果進(jìn)行了為期2年的隨訪,對中國IRF患者的早期診斷及用藥選擇具有一定指導(dǎo)意義。

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