藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與醫(yī)學(xué)倫理

曾繁典

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，武漢 430030)

我國(guó)新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)于2020年7月1日起正式實(shí)施。新版GCP總體框架和章節(jié)內(nèi)容較2003年版《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》作了較大幅度調(diào)整和內(nèi)容增補(bǔ)，更富針對(duì)性、規(guī)范性和指導(dǎo)力，將對(duì)我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生巨大影響。筆者在本文討論新版GCP修訂基礎(chǔ)、核心內(nèi)涵及醫(yī)學(xué)倫理要素。

1 新版GCP修訂基礎(chǔ)

新版GCP的修訂以我國(guó)近30年開展藥品臨床試驗(yàn)所獲寶貴經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)進(jìn)行。2003年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的實(shí)施，指導(dǎo)了我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)及管理取得明顯進(jìn)步。此間，我國(guó)各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)申辦組建藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)，獲批組建的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理審查委員會(huì)先后制定了各自的工作章程及各類標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，國(guó)家藥品監(jiān)管部門陸續(xù)頒布各項(xiàng)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)事業(yè)得到發(fā)展，鍛煉了藥品研發(fā)申辦者和廣大臨床試驗(yàn)研究人員，完成了一大批藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，也積累了豐富的藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，這些都成為我國(guó)修訂新版GCP的實(shí)踐基礎(chǔ)。

1.1國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)過(guò)程中積累的教訓(xùn)使GCP更新顯得尤為緊迫

1.1.1藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的不端行為，損害臨床試驗(yàn)質(zhì)量，引起社會(huì)廣泛關(guān)注 2015年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015年117號(hào))》，自查核查工作開展兩年后，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心公布對(duì)涉及品種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告(2015年7月至2017年6月)。報(bào)告指出，自查核查的2033個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回1316個(gè)(占64.73%)；已核查的313個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目中，38個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)據(jù)涉嫌造假(其中30個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn))，國(guó)家監(jiān)管部門對(duì)其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的11個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及合同研究組織予以立案調(diào)查。核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題歸納起來(lái)主要是臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)失真和實(shí)施過(guò)程的規(guī)范性、完整性存在缺陷兩大類。此次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查結(jié)果表明，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)各方的科學(xué)素質(zhì)亟待提高，臨床試驗(yàn)管理規(guī)范急待進(jìn)一步加強(qiáng)[1]。我國(guó)嚴(yán)肅處理臨床試驗(yàn)不端行為的監(jiān)管工作受到國(guó)際輿論高度關(guān)注[2]。

1.1.2國(guó)際藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題的教訓(xùn)深刻 國(guó)際醫(yī)藥學(xué)術(shù)界高度重視杜絕各類以人體為對(duì)象的臨床研究中的不端行為。美國(guó)食品藥物管理局(FDA)曾多次開展對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的監(jiān)督檢查，以確保藥物臨床試驗(yàn)符合藥品監(jiān)督管理和倫理規(guī)范。其中對(duì)2006年10月1日至2015年9月30日期間的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行橫斷面分析。分析檢查涉及國(guó)內(nèi)6375項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)其中360項(xiàng)有重大違規(guī)行為(significant regulatory violations)，194項(xiàng)收到相關(guān)監(jiān)管通知(published regulatory actions)[3]。有作者試圖研究臨床試驗(yàn)中學(xué)術(shù)不端行為的發(fā)生頻度(prevalence)及影響因素，將突出的8件臨床試驗(yàn)不端行為案例列表說(shuō)明，其中包括由Roger Poisson主持的多中心乳腺癌試驗(yàn)存在重要臨床數(shù)據(jù)的偽造。作者強(qiáng)調(diào)需要對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中不端行為的普遍性、影響因素和防范策略進(jìn)行更嚴(yán)格的研究[4]。

2012年，英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志出版集團(tuán)(BMJ)和出版?zhèn)惱砦瘑T會(huì)(Committee on Publication Ethics，COPE)聯(lián)合舉辦有著名學(xué)術(shù)期刊(《Nature》《Science》)、大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)及學(xué)術(shù)團(tuán)體參與的學(xué)術(shù)會(huì)議。大會(huì)發(fā)表共識(shí)(consensus statement)強(qiáng)調(diào)[5]，必須建立調(diào)查研究行為不端的有效機(jī)制，以弘揚(yáng)優(yōu)良學(xué)術(shù)風(fēng)氣。會(huì)議強(qiáng)調(diào)研究人員無(wú)論有意與否，所作的不符合倫理和科學(xué)規(guī)范的行為，包括捏造、篡改試驗(yàn)內(nèi)容、掩飾或不當(dāng)更改數(shù)據(jù)和圖像、剽竊、誤導(dǎo)性報(bào)告、出版冗長(zhǎng)無(wú)新意論文、添加無(wú)貢獻(xiàn)者署名、由他人代筆(ghost authorship)、不披露資金來(lái)源或利益沖突、謊報(bào)資助者的參與以及不遵循倫理要求的行為(如未獲受試者知情同意等)均屬研究不端行為。這類行為不僅損害科學(xué)信譽(yù)、浪費(fèi)科研資源，并可能造成對(duì)患者和公眾的傷害。研究人員要對(duì)自身研究行為負(fù)責(zé)，研究人員所在機(jī)構(gòu)亦負(fù)有直接責(zé)任，項(xiàng)目資助方則應(yīng)對(duì)相應(yīng)研究機(jī)構(gòu)承擔(dān)監(jiān)管責(zé)任。共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)研究不端行為的指控均應(yīng)作相應(yīng)調(diào)查，結(jié)果應(yīng)向英國(guó)科學(xué)誠(chéng)信辦公室(UK Research Integrity Office,UKRIO)等國(guó)家監(jiān)督機(jī)構(gòu)報(bào)告[5]。

這些事實(shí)充分表明，保證藥物臨床試驗(yàn)符合科學(xué)和倫理規(guī)范，杜絕臨床試驗(yàn)中的不端行為是全球醫(yī)藥界的共同責(zé)任。

1.2深化藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，促進(jìn)GCP的修訂 2017年中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，這是深化藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革的綱領(lǐng)性文件，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展具有里程碑意義。此綱領(lǐng)性文件第一條即改革臨床試驗(yàn)管理，其中涉及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)行備案管理、支持臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員開展臨床試驗(yàn)、完善倫理委員會(huì)機(jī)制、提高倫理審查效率、優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序、建立完善注冊(cè)申請(qǐng)人與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流機(jī)制、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、支持拓展性臨床試驗(yàn)及嚴(yán)肅查處數(shù)據(jù)造假行為等八個(gè)重要問(wèn)題。這為修訂GCP提供了明確的政策指引。在涉及提升改革技術(shù)支撐能力方面，強(qiáng)調(diào)積極參與國(guó)際規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂，推動(dòng)逐步實(shí)現(xiàn)審評(píng)、檢查、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果國(guó)際共享。在國(guó)家政策指引下，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018 年 6 月成為國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會(huì)(International Council of Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)管理委員會(huì)成員。我國(guó)將在ICH各項(xiàng)工作中發(fā)揮積極作用，我國(guó)專家將參與制訂ICH指導(dǎo)原則，國(guó)家藥品監(jiān)管部門、制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)將逐步實(shí)施ICH相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這是我國(guó)醫(yī)藥業(yè)參入國(guó)際化進(jìn)程的重要步驟。《ICH E6：GCP》成為我國(guó)修訂GCP的重要參考文件。

2 新版GCP的實(shí)施要點(diǎn)

2.1新版GCP適用范圍 新版GCP總則強(qiáng)調(diào)本規(guī)范適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)。同時(shí)強(qiáng)調(diào)藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)活動(dòng)均應(yīng)遵守本規(guī)范。這意味以人體為研究對(duì)象的各類臨床試驗(yàn)都應(yīng)接受GCP規(guī)范指導(dǎo)，這對(duì)保障各類以人體為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學(xué)、真實(shí)、可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全有重要意義，有利于糾正以往以研究者發(fā)起的各類臨床試驗(yàn)無(wú)章可循的困難局面，有利于規(guī)范各類臨床試驗(yàn)，推動(dòng)醫(yī)藥科學(xué)進(jìn)步。

2.2保護(hù)受試者的權(quán)益和安全是進(jìn)行臨床試驗(yàn)考慮的首要因素 新版GCP總則規(guī)定，藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，優(yōu)先于對(duì)科學(xué)和社會(huì)的獲益。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施。新版GCP將涉及倫理委員會(huì)內(nèi)容獨(dú)立成章，明確倫理委員會(huì)組成和運(yùn)行程序、倫理審查的各類文件、審查意見的形成、倫理委員會(huì)應(yīng)建立的書面文件及應(yīng)保留審查的全部記錄。據(jù)此，倫理委員會(huì)的運(yùn)作及藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的倫理審查都有了明晰的規(guī)范指引。

2.3新版GCP明確新藥臨床試驗(yàn)申辦者承擔(dān)臨床試驗(yàn)的主體責(zé)任 新版GCP以28項(xiàng)條款對(duì)申辦者的責(zé)任作出規(guī)定，申辦者保護(hù)受試者的權(quán)益和安全及臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠，為其組織臨床試驗(yàn)的基本考慮。申辦者應(yīng)基于臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理，建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系(quality management system，QMS)，落實(shí)承擔(dān)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的主體責(zé)任。要求申辦者與研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等所有參加單位簽訂合同，在合同中明確各方職責(zé)。申辦者可委托合同研究組織(contract research organization,CRO)承擔(dān)臨床試驗(yàn)部分或全部任務(wù)，選用有資質(zhì)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家、臨床藥理學(xué)家和臨床醫(yī)生參與試驗(yàn)，并指定有能力的醫(yī)學(xué)專家及時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)的相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題進(jìn)行咨詢。申辦者可建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)，定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)進(jìn)展。在這里，GCP強(qiáng)調(diào)申辦方在組織參與臨床試驗(yàn)各方之間都需簽訂工作合同，各方誠(chéng)信守約，相互交流，專業(yè)人做專業(yè)事，為著同一目的，發(fā)揮密切配合的協(xié)作精神。只有如此，申辦者才可能真正承擔(dān)起臨床試驗(yàn)的主體責(zé)任。

2.4研究者是開展藥物臨床試驗(yàn)的執(zhí)行主體 藥物臨床試驗(yàn)以人為對(duì)象進(jìn)行，專業(yè)性極強(qiáng)，研究者在試驗(yàn)中是主要執(zhí)行者。新版GCP涉及研究者規(guī)定條款達(dá)13條，其中規(guī)定研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)必須具備相應(yīng)資格，具有滿足開展臨床試驗(yàn)必備工作條件。研究者具有在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格、具備從事臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)知識(shí)、培訓(xùn)經(jīng)歷和研究能力、能根據(jù)申辦者、倫理委員會(huì)和藥品監(jiān)管部門的要求提供最新工作履歷和相關(guān)資格文件；研究者必須熟悉申辦者提供的試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)以及試驗(yàn)藥物相關(guān)資料信息，熟悉并遵守GCP和臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)；研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)授權(quán)其他個(gè)人或單位承擔(dān)臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能，應(yīng)確保其具備相應(yīng)資質(zhì)；應(yīng)當(dāng)建立完整工作程序以確保其執(zhí)行臨床試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能，產(chǎn)生可靠的研究數(shù)據(jù)。授權(quán)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以外的單位承擔(dān)試驗(yàn)相關(guān)職責(zé)和功能均應(yīng)獲得申辦者同意，并保存由研究者簽署的職責(zé)分工授權(quán)表。這些規(guī)定明確了研究者的資質(zhì)、責(zé)任，這是為科學(xué)規(guī)范完成臨床試驗(yàn)的重要基礎(chǔ)。

新版GCP要求研究者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)受試者的情況給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)療處理，承擔(dān)與臨床試驗(yàn)有關(guān)的醫(yī)學(xué)決策責(zé)任。在臨床試驗(yàn)和隨訪期間，對(duì)于受試者出現(xiàn)的與試驗(yàn)相關(guān)的不良事件，都應(yīng)得到妥善醫(yī)療處理，并將相關(guān)情況如實(shí)告知受試者。受試者存在合并疾病需要治療時(shí)，應(yīng)告知受試者，并關(guān)注可能干擾臨床試驗(yàn)結(jié)果或受試者安全的合并用藥；受試者可自由退出臨床試驗(yàn)，應(yīng)在尊重受試者個(gè)人權(quán)利的條件下，盡量了解其退出理由。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，研究者應(yīng)適時(shí)與倫理委員會(huì)保持溝通，以充分維護(hù)受試者權(quán)益?？梢娫谂R床試驗(yàn)中醫(yī)生承擔(dān)研究者職責(zé)，但其治病救人的根本責(zé)任未變。

2.5藥物臨床試驗(yàn)的核心技術(shù)文件—研究者手冊(cè)及試驗(yàn)方案 新版GCP規(guī)定，《研究者手冊(cè)》由申辦者提供，其內(nèi)容包含試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床研究資料和數(shù)據(jù)。研究者手冊(cè)旨在幫助研究者和參與試驗(yàn)其他人員更好地理解臨床試驗(yàn)方案，如試驗(yàn)用藥適應(yīng)證的確定、用藥方案、主要和次要療效指標(biāo)以及安全性觀察和監(jiān)測(cè)內(nèi)容等。

研究者手冊(cè)的核心內(nèi)容是申辦者根據(jù)試驗(yàn)藥物化學(xué)和藥學(xué)的系統(tǒng)研究結(jié)果作出該試驗(yàn)藥物具備成藥性的依據(jù)。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)藥物一般藥理學(xué)研究和主要藥效學(xué)研究，認(rèn)識(shí)試驗(yàn)藥物對(duì)機(jī)體各主要系統(tǒng)的影響及藥物作用的靶器官和靶效應(yīng)，據(jù)此確定試驗(yàn)藥物的臨床適應(yīng)證，并預(yù)期其臨床應(yīng)用價(jià)值；臨床前系統(tǒng)毒理研究則為申辦者提供在不同劑量下藥物的毒理學(xué)特征、安全劑量范圍和治療指數(shù)，構(gòu)成評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物預(yù)期效益大于風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)；臨床前藥動(dòng)學(xué)研究揭示試驗(yàn)藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除規(guī)律，為制定臨床用藥方案提供根據(jù)。上述信息正是藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)試驗(yàn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)的科學(xué)根據(jù)。研究者掌握這些信息有助于依據(jù)醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)與申辦者討論和完善臨床試驗(yàn)相關(guān)方案。

有些試驗(yàn)藥物已在其他國(guó)家或地區(qū)上市，應(yīng)說(shuō)明該藥品已上市或已獲批準(zhǔn)上市的主要國(guó)家和地區(qū)。其上市藥品說(shuō)明書可替代研究者手冊(cè)的部分相關(guān)內(nèi)容，向研究者提供該藥品在其他地區(qū)臨床試驗(yàn)相關(guān)信息，包括在上市使用中獲得的有關(guān)處方、劑量、療程、給藥途徑、臨床效應(yīng)和不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)，有重要參考價(jià)值。

臨床試驗(yàn)方案由申辦者提供，內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物基本信息、相關(guān)背景資料、試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施方式等。方案制定遵循保護(hù)受試者權(quán)益安全，保證試驗(yàn)結(jié)果可靠的原則，應(yīng)經(jīng)申辦者和研究者充分協(xié)商確定、并經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意后方可實(shí)施，這是開展臨床試驗(yàn)必須遵循的工作程序。研究者在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)前或試驗(yàn)期間都要確保所有參與人員充分了解試驗(yàn)方案及試驗(yàn)用藥，確保試驗(yàn)按方案實(shí)施，數(shù)據(jù)采集真實(shí)完整和準(zhǔn)確可靠，避免違背方案事件的發(fā)生。

合理設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案是保護(hù)受試者權(quán)益和獲取高質(zhì)量數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。方案設(shè)計(jì)過(guò)于繁雜、內(nèi)容表述不準(zhǔn)確、病例觀察表(case report form,CRF)數(shù)據(jù)量過(guò)于龐大，可能導(dǎo)致收集系統(tǒng)產(chǎn)生誤差，直接影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量。這就是臨床試驗(yàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design，QBD)的具體體現(xiàn)。

2.6質(zhì)量管理體系覆蓋臨床試驗(yàn)全過(guò)程 新版GCP強(qiáng)調(diào)，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系(quality manage system,QMS)由申辦者負(fù)責(zé)建立，旨在保護(hù)受試者、保證試驗(yàn)結(jié)果可靠及試驗(yàn)全過(guò)程遵守相關(guān)法律法規(guī)。

QMS通過(guò)實(shí)施質(zhì)量保證(quality assurance，QA)和質(zhì)量控制(quality control，QC)發(fā)揮管理功能。QA指臨床試驗(yàn)中所實(shí)施的系統(tǒng)性措施，如臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)以保證臨床試驗(yàn)的實(shí)施和數(shù)據(jù)的生成、記錄和報(bào)告均遵守方案和相關(guān)法規(guī)；建立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(independent data-monitoring committee，IDMC)以定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況。QC則指QMS中為確證臨床試驗(yàn)所有相關(guān)活動(dòng)符合質(zhì)量要求而實(shí)施的具體管理措施，如申辦者組織的監(jiān)查(monitoring)和稽查(audit)、藥品監(jiān)管部門的檢查(inspection)都是有效措施。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證，不僅靠外部監(jiān)督力量，研究者及其團(tuán)隊(duì)認(rèn)真履行各自職責(zé)、自覺(jué)執(zhí)行相關(guān)SOP、主動(dòng)參入和監(jiān)督數(shù)據(jù)采集、這是獲得最佳臨床試驗(yàn)質(zhì)量的內(nèi)在保證。

3 醫(yī)學(xué)倫理和倫理審查

新版GCP強(qiáng)調(diào)藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》原則及相關(guān)倫理要求，強(qiáng)調(diào)受試者權(quán)益和安全應(yīng)優(yōu)先于對(duì)科學(xué)和社會(huì)的獲益，是臨床試驗(yàn)考量的首要因素。倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施。為充分體現(xiàn)GCP原則，應(yīng)特別關(guān)注以下問(wèn)題。

3.1《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》概括醫(yī)學(xué)倫理的核心精神 《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》(以下簡(jiǎn)稱宣言)形成于1964年第18屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)，是一份包含以人為受試對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究倫理原則和限制條件的重要國(guó)際性文件。誕生至今已56年，其間經(jīng)過(guò)9次大會(huì)修訂，現(xiàn)已成為當(dāng)前國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界公認(rèn)最全面完善的醫(yī)學(xué)倫理宣言。

《宣言》在一般原則中首先強(qiáng)調(diào)，醫(yī)生務(wù)必以患者的健康作為自已首要關(guān)注的問(wèn)題，醫(yī)生在提供醫(yī)護(hù)服務(wù)時(shí)應(yīng)從患者最佳利益出發(fā)，這是從事醫(yī)藥工作的根本行為準(zhǔn)則。據(jù)此，醫(yī)生將促進(jìn)和保護(hù)患者的健康，包括那些參與醫(yī)學(xué)研究的患者健康，作為自身責(zé)任，決心為承擔(dān)這一責(zé)任奉獻(xiàn)所有知識(shí)和良心?！缎浴窂目茖W(xué)角度出發(fā)，肯定醫(yī)學(xué)進(jìn)步必須以研究為基礎(chǔ)，這些研究必然包含涉及人類受試者的研究。這類研究的基本目的是了解疾病起因、發(fā)展和影響，并改進(jìn)預(yù)防、診斷和治療干預(yù)措施，即使對(duì)當(dāng)前最佳干預(yù)措施亦必須通過(guò)研究才能不斷對(duì)其安全性、效果、效率、可及性和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。醫(yī)學(xué)研究遵循的倫理標(biāo)準(zhǔn)，是確保對(duì)所有人類受試者的尊重，對(duì)所有人類受試者健康和權(quán)利的保護(hù)。若醫(yī)學(xué)研究目的是為產(chǎn)生新知識(shí)，則此目的不能凌駕于受試者個(gè)體的權(quán)利和利益之上。參與醫(yī)學(xué)研究的醫(yī)生有責(zé)任保護(hù)受試者的生命、健康、尊嚴(yán)、公正、自主決定權(quán)、隱私和個(gè)人信息。保護(hù)受試者的責(zé)任必須由醫(yī)生或其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員承擔(dān)，而非受試者本人承擔(dān)，他們給予同意承諾時(shí)亦應(yīng)如此。醫(yī)生在開展涉及人類受試者的研究時(shí)，必須考慮本國(guó)倫理、法律、法規(guī)所制定的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)以及適用的國(guó)際規(guī)范?！缎浴匪U述的任何一項(xiàng)對(duì)受試者的保護(hù)條款，都不能在國(guó)內(nèi)或國(guó)際倫理、法律、法規(guī)所制定的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)中被削減或刪除。醫(yī)學(xué)研究應(yīng)在盡量減少對(duì)環(huán)境造成損害的情況下進(jìn)行。涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須由受過(guò)適當(dāng)倫理和科學(xué)培訓(xùn)，具備相應(yīng)資質(zhì)的人員實(shí)施。對(duì)患者或健康志愿者的研究，必須由能勝任此項(xiàng)研究，且具備相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)生或衛(wèi)生保健專業(yè)人員負(fù)責(zé)監(jiān)督管理。應(yīng)為那些在醫(yī)學(xué)研究中未被充分代表的群體提供適當(dāng)機(jī)會(huì)，使他們能夠參與相關(guān)研究。當(dāng)醫(yī)生將醫(yī)學(xué)研究與臨床醫(yī)療相結(jié)合時(shí)，只可讓其患者作為受試者參加那些具潛在預(yù)防、診斷或治療價(jià)值的研究，并有充分依據(jù)表明所參與的研究不會(huì)對(duì)患者健康帶來(lái)負(fù)面影響。必須確保因參與研究而受傷害的受試者得到適當(dāng)補(bǔ)償和治療。

3.2新版GCP強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)倫理委員會(huì)建設(shè) 新版GCP設(shè)專章對(duì)倫理委員會(huì)的組成、職責(zé)和運(yùn)行程序作了明確規(guī)定。在強(qiáng)調(diào)倫理委員會(huì)職責(zé)中還著重指出應(yīng)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者。新版GCP關(guān)于倫理委員會(huì)職責(zé)中還有對(duì)臨床試驗(yàn)科學(xué)性進(jìn)行審查的要求，在ICH GCP倫理委員會(huì)職責(zé)中并無(wú)此相關(guān)規(guī)定。這一差異體現(xiàn)我國(guó)藥品監(jiān)管部門及倫理學(xué)工作者從我國(guó)臨床試驗(yàn)實(shí)際出發(fā)作出相應(yīng)要求。臨床試驗(yàn)立題依據(jù)不充分，或設(shè)計(jì)方案無(wú)法達(dá)到預(yù)期目的，這類缺乏科學(xué)性的試驗(yàn)，必然不符合倫理要求，不可能通過(guò)倫理審查。

新版GCP規(guī)定倫理委員會(huì)的委員組成及備案管理都應(yīng)符合衛(wèi)生健康主管部門的要求。倫理委員會(huì)委員均應(yīng)接受倫理審查培訓(xùn)，具備審查臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理學(xué)和科學(xué)性等方面問(wèn)題的能力，倫理委員會(huì)按照其制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程履行職責(zé)，審查會(huì)議應(yīng)有書面記錄，結(jié)論應(yīng)形成書面文件。投票或者提出審查意見的委員應(yīng)獨(dú)立于被審查臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，不應(yīng)存在利益沖突。新版GCP對(duì)倫理委員會(huì)的要求具體明晰，具有高度針對(duì)性和可操作性，對(duì)建設(shè)和提高我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查能力有重要指導(dǎo)意義。

3.3審查知情同意書是倫理審查的核心內(nèi)容之一 新版GCP規(guī)定由研究者實(shí)施知情同意，所用知情同意書須經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意，不得采用強(qiáng)迫、利誘等不正當(dāng)方式影響受試者參加試驗(yàn)。知情同意書應(yīng)采用通俗易懂的語(yǔ)言，以便受試者、監(jiān)護(hù)人理解，當(dāng)受試者和監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀理解能力，應(yīng)有見證人見證此過(guò)程。這些規(guī)定體現(xiàn)對(duì)受試者的尊重。

新版GCP對(duì)知情同意書的內(nèi)容也有具體規(guī)定，但未說(shuō)明知情同意書的提供者。目前實(shí)施臨床試驗(yàn)項(xiàng)目均由申辦者或其委托CRO撰寫提供知情同意書文件，由研究者提交倫理委員會(huì)審查。這類知情同意書在審查中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題甚多，如知情同意書中對(duì)用藥方法、合并用藥及禁忌表述可能與方案不一致或語(yǔ)意含糊；在受益與風(fēng)險(xiǎn)的表述中可能有意或無(wú)意對(duì)試驗(yàn)藥物療效作過(guò)高評(píng)價(jià)或忽略安慰劑對(duì)照的潛在風(fēng)險(xiǎn)；將試驗(yàn)過(guò)程中免費(fèi)使用試驗(yàn)藥物和接受檢查以及必要的費(fèi)用補(bǔ)償表述為受試者受益；或欲將出現(xiàn)試驗(yàn)藥物損傷時(shí)的部分治療經(jīng)費(fèi)轉(zhuǎn)移由社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)支付；有的國(guó)際多中心試驗(yàn)項(xiàng)目的知情同意書，以譯文形式出現(xiàn)，表述方式不符合我國(guó)國(guó)情或文字過(guò)于累贅、英文縮寫單詞過(guò)多或詞不達(dá)意，難以被我國(guó)受試者接受。知情同意書是申辦者、研究者向受試者表達(dá)尊重平等，體現(xiàn)臨床試驗(yàn)公平公正，告知試驗(yàn)實(shí)情的最重要方式。申辦者及研究者都應(yīng)高度重視文本的規(guī)范撰寫，這是倫理審查關(guān)注的要點(diǎn)之一。

即使在急性傳染病流行期間開展與傳染病防治相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，亦應(yīng)遵守倫理審查的相關(guān)規(guī)定，采用適合傳染病管控的方式簽署知情同意書，以維護(hù)受試者的知情權(quán)[7]。在特定條件下擬開展急性傳染病疫苗人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)(human challenge trial，HCT)，應(yīng)設(shè)定最為嚴(yán)格的知情同意制度[8]。

4 結(jié)束語(yǔ)

藥物臨床試驗(yàn)是藥品研發(fā)的關(guān)鍵性制約環(huán)節(jié)。規(guī)范科學(xué)的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果是保證安全有效新藥上市的基礎(chǔ)，也是阻遏無(wú)效且具重大風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)的重要閘口。深信在新版GCP指引下，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)工作必將蓬勃發(fā)展，我國(guó)成為新藥研發(fā)強(qiáng)國(guó)的目標(biāo)定將早日實(shí)現(xiàn)。