安羅替尼治療晚期肝癌患者的效果

厲鋒　鮑樂　丁軼人　趙鴻鷹　李文廣　袁磊

摘要：目的 ?觀察安羅替尼治療晚期肝癌患者的臨床效果及安全性。方法 ?回顧性分析2019年2月～2020年3月在我院診治的50例晚期肝癌患者臨床資料，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=26）和研究組（n=24）。對照組采用索拉非尼治療，研究組采用安羅替尼治療，比較兩組臨床治療總有效率、病情控制率、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）]、血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及中位生存時間。結(jié)果 ?研究組病情控制率為29.17%、總有效率為75.00%，與對照組的34.62%、73.08%比較，差異無有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、ALB均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TBIL與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;研究組ALT、ALB、TBIL與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;研究組手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉、乏力、皮疹、脫發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;隨訪3個月，研究組中位生存時間為（26.11±1.38）個月，長于對照組的（22.40±2.27）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 ?安羅替尼治療晚期肝癌效果確切，總有效率和疾病控制率與索拉非尼基本一致，但是安羅替尼不良反應(yīng)少，可提高患者耐受性，促進(jìn)治療順利進(jìn)行，進(jìn)一步延長患者生存時間。

關(guān)鍵詞：安羅替尼;晚期肝癌;病情控制率

中圖分類號：R735.7 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.045

文章編號：1006-1959（2020）18-0138-03

Anlotinib in the Treatment of Patients with Advanced Liver Cancer

LI Feng1，BAO Le2，DING Yi-ren3，ZHAO Hong-ying1，LI Wen-guang1，YUAN Lei2

（Department of Oncology1，Department of Intervention2，Department of Surgery3，Xuzhou Cancer Hospital，

Xuzhou 221000，Jiangsu，China）

Abstract：Objective ?To observe the clinical effect and safety of Anlotinib in the treatment of patients with advanced liver cancer.Methods ?The clinical data of 50 patients with advanced liver cancer diagnosed and treated in our hospital from February 2019 to March 2020 were retrospectively analyzed， and they were divided into a control group （n=26） and a study group （n=24） using a random number table method.The control group was treated with sorafenib and the study group was treated with anlotinib. The total effective rate， disease control rate， liver function indexes of the two groups were compared between the two groups. [Alanine aminotransferase （ALT）， albumin （ALB） ， Total bilirubin （TBIL）]， serum vascular endothelial growth factor （VEGF） levels， occurrence of adverse reactions， and median survival time.Results ?The disease control rate of the study group was 29.17% and the total effective rate was 75.00.Compared with 34.62% and 73.08% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the ALT and ALB of the two groups were both low before treatment， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference between TBIL and before treatment （P>0.05）;There was no significant difference in ALT， ALB， TBIL between the study group and the control group （P>0.05）; the incidence of adverse reactions such as hand-foot syndrome， proteinuria， hypertension， diarrhea， fatigue， rash， and alopecia in the study group were lower than those of the control group Group， the difference was statistically significant （P<0.05）; follow-up for 3 months， the median survival time of the study group was （26.11±1.38） months， longer than the control group （22.40±2.27） months， the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion ?Anlotinib had a definite effect in the treatment of advanced liver cancer. The total effective rate and disease control rate were basically the same as those of sorafenib. However， there were few adverse reactions of Anlotinib， which could improve patient tolerance， promote smooth treatment， and further extend the patient survival time.

Key words：Anlotinib;Advanced liver cancer;Disease control rate

晚期肝癌（advanced liver cancer）是臨床常見的惡性腫瘤，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[1，2]，肝癌是惡性腫瘤死亡原因第2位。目前，臨床常用治療方法有靶向治療、免疫治療和化療[3]，可延長生存期。隨著近年來醫(yī)學(xué)水平的不斷提高，靶向藥物治療是治療肝癌的一個突破。安羅替尼作為一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑藥物，為肝癌靶向治療提供了選擇，研究表明[4]，將安羅替尼應(yīng)用于各種癌癥治療中均可取得一定的療效，但其具體療效及安全性還需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)合2019年2月～2020年3月我院診治的50例晚期肝癌患者臨床資料，研究安羅替尼治療晚期肝癌患者的臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?回顧性分析2019年2月～2020年3月徐州市腫瘤醫(yī)院診治的50例晚期肝癌患者臨床資料，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=26）和研究組（n=24）。研究組男17例，女7例;年齡33～69歲，平均年齡（48.27±9.23）歲。對照組男18例，女8例;年齡33～69歲，平均年齡（48.27±9.23）歲。兩組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①均符合臨床晚期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②生存期預(yù)計≥3個月;③均經(jīng)病理確診或臨床診斷晚期肝癌;④有符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①合并肝、腎、心腦血管等嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者;②伴有嘔血或出血性疾病者;③伴有其他部位惡性腫瘤者;④對本研究藥物過敏者;⑤依從性較差，隨訪資料不完善者。

1.3方法

1.3.1對照組 ?采用索拉非尼（德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，國藥準(zhǔn)字H20090846，規(guī)格：200 mg）口服治療，400 mg/次，2次/d，清淡飲食后或空腹服用，連續(xù)治療21 d。

1.3.2研究組 ?采用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）口服治療，起始劑量為12 mg/d，連續(xù)服用14 d后停7 d，連續(xù)治療21 d。

1.4觀察指標(biāo) ?比較兩組臨床治療總有效率、病情控制率、肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）]、血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、不良反應(yīng)（手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉、乏力、皮疹、脫發(fā)）發(fā)生情況以及中位生存時間（隨訪3個月后電話隨訪）。治療效果[6]：完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶消失，4周內(nèi)無新發(fā)病灶;部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶減少大于30%，并持續(xù)4周;疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶減小于等于30%，但并未有增大或新生;疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶增大20%以上或有新生病灶。病情控制率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 ?采用統(tǒng)計軟件包SPSS 21.0版本對本研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床效果比較 ?兩組病情控制率、總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組肝功能指標(biāo)比較 ?治療前，兩組ALT、ALB、TBIL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組ALT、ALB均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;TBIL與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;研究組ALT、ALB、TBIL與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ?研究組手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉、乏力、皮疹、脫發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4兩組生存時間比較 ?隨訪3個月，研究組中位生存時間為（26.11±1.38）個月，長于對照組的（22.40±2.27）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.508，P=0.028）。

3討論

肝癌患者多數(shù)確診時已為中晚期，惡性程度高，生存率低，嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全。多項研究顯示[7，8]，晚期肝癌采用靶向藥物治療可以有效控制其病情的發(fā)展。索拉非尼是目前臨床治療晚期肝癌的常用靶向藥物，其主要通過阻止腫瘤細(xì)胞的繁殖、防止原癌基因突變等作用機(jī)制來達(dá)到抗腫瘤及控制腫瘤血管生長的目的[9]。但索拉非尼存在一定弊端，長時間使用該藥所引起的不良反應(yīng)較多，尤其是皮膚及消化系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者耐受性[10]。據(jù)相關(guān)研究報道[11]，索拉非尼治療肝癌所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)80%以上。

Siegel RL等[12]研究中指出，血管生成是肝癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，該過程極為復(fù)雜，與其相關(guān)的因子很多，最重要的是VEGF。安羅替尼是一種新型靶向藥物，其作用靶點(diǎn)全面，同樣也具有抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用[13]。安羅替尼通過與VEGFR2和c-Kit激酶中的ATP結(jié)合域的深入結(jié)合，抑制c-Kit激酶形成，繼而阻斷血管生成的信號通路，從而起到抗腫瘤血管生成的作用[14]。同時，安羅替尼可通過對酪氨酸激酶活性的阻斷，抑制細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖的作用，但安羅替尼治療晚期肝癌的效果上存在爭議，需要進(jìn)一步的深入研究。本研究結(jié)果顯示，研究組病情控制率（29.17%）、總有效率（75.00%）分別與對照組的（34.62%），（73.08%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明安羅替尼和索拉非尼治療晚期肝癌效果基本相似，均具有良好的效果，該結(jié)論與楊鳳偉等[15]研究大致相近。治療后，兩組ALT、ALB均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），TBIL與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且研究組ALT、ALB、TBIL與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示安羅替尼與索拉非尼均可改善肝功能，且改善效果基本相同。研究組不良反應(yīng)（手足綜合征、蛋白尿、高血壓、腹瀉、乏力、皮疹、脫發(fā)）發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明應(yīng)用安羅替尼臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有相對較佳的應(yīng)用安全性。此外，隨訪3個月，研究組中位生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明安羅替尼治療可一定程度延長患者的生存時間。

綜上所述，安羅替尼在晚期肝癌中治療效果、肝功能改善方面與索拉非尼基本一致，但安羅替尼應(yīng)用臨床不良反應(yīng)少，應(yīng)用更安全、可靠，且可延長患者生存時間。

參考文獻(xiàn)：

[1]任靜.安羅替尼對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制研究[D].天津醫(yī)科大學(xué)，2019.

[2]Han BH，Li K，Zhao YZ，et al.Anlotinib as a third-line ther apy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer：a multicentre，randomised phase Ⅱ trial （AL？TER0302）[J].Br J Cancer，2018，118（5）：654-661.

[3]中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會，中國臨床腫瘤學(xué)會血管靶向治療專家委員會，中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會.鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肝癌專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（44）：3561-3567.

[4]韓駿，盧實(shí)春.晚期肝癌免疫與靶向降期轉(zhuǎn)化治療的幾個要點(diǎn)討論[J].中華肝膽外科雜志，2020，26（1）：67-68.

[5]辛濤，金發(fā)光，劉偉，等.鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肝癌的臨床研究[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2018，11（5）：559-562.

[6]Li K，Wang J，Han B，et al.Impact factor analysis for efficacy and prognosis of anlotinib in NSCLC as third-line treatment：data from trial ALTER 0303[J].J Thorac Oncol，2017，12（11）：2236.

[7]魏照光，陸驪工，邵培堅，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床療效觀察[J].中華放射學(xué)雜志，2012，46（3）：252-256.

[8]王海清，李磊，楊家印.肝癌肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)機(jī)制與防治策略[J].中華肝臟病雜志，2018，26（3）：93.

[9]胡彬彬，陳寶清，盧鈾.貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肝癌的療效與安全性[J].中國腫瘤臨床，2017，44（3）：129-135.

[10]李明非，楊遠(yuǎn)，曾勇，等.TACE 與索拉非尼在晚期肝癌治療中的療效比較[J].西部醫(yī)學(xué)，2015，27（9）：1299-1302.

[11]楊斌，謝輝，王春平，等.安羅替尼對人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞系HCCC-9810作用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2017，19（12）：1389-1391.

[12]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[13]蘇雨棟，孟昭婷，徐曉燕，等.安羅替尼治療KRAS突變型晚期肺腺癌1例[J].中國肝癌雜志，2018，21（5）：428-430.

[14]Sun Y，Niu W，Du F，et al.Safety，pharmacokinetics，and antitumor properties of anlotinib， an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced refractory solid tumors[J].J Hematol Oncol，2016，9（1）：105.

[15]楊鳳偉，張建鑫.安羅替尼治療晚期肝癌患者的療效及安全性[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)，2020，15（1）：42-45.

收稿日期：2020-08-07;修回日期：2020-08-17

編輯/杜帆