• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    安羅替尼治療多線化療后進(jìn)展晚期卵巢癌的療效觀察

    2020-04-07 03:51陳倩趙秧康馬飛
    中國實(shí)用醫(yī)藥 2020年7期

    陳倩 趙秧康 馬飛

    【摘要】 目的 觀察安羅替尼在經(jīng)過多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌治療中的療效和不良反應(yīng)。方法 15例經(jīng)病理確診的經(jīng)過至少3個(gè)方案的化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌患者, 給予安羅替尼治療。統(tǒng)計(jì)分析患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 末次隨訪時(shí)間為2019年7月6日, 部分緩解(PR)3例, 疾病穩(wěn)定(SD)6例, 疾病進(jìn)展(PD)6例, 總有效率(ORR)為20.0%, 疾病控制率(DCR)為60.0%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為3.5個(gè)月, 95%CI=(2.4, 4.5), 總生存期(OS)未達(dá)到。15例患者中疲勞和食欲減退的發(fā)生率均為100%, 2例達(dá)3級(jí), 減量至8 mg/d后降至1級(jí);有2例2級(jí)患者要求減量至10 mg/d, 減量后降至1級(jí)。高血壓的發(fā)生率為33.3%, 均為1、2級(jí)。肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高的發(fā)生率分別為13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。結(jié)論 安羅替尼對(duì)多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌有一定療效, 通過調(diào)整劑量, 不良反應(yīng)可以耐受。

    【關(guān)鍵詞】 晚期卵巢癌;多線化療后進(jìn)展;安羅替尼;分子靶向治療

    【Abstract】 Objective ? To observe the efficacy and adverse reactions of anlotinib in the treatment of advanced ovarian cancer after multi-line chemotherapy. Methods ? A total of 15 patients with pathologically confirmed advanced ovarian cancer who had progressed after at least 3 regimens of chemotherapy were given anlotinib for treatment. The efficacy and occurrence of adverse reactions of patients were statistically analyzed. Results ? The last follow-up time was July 6, 2019. There were 3 cases of partial response (PR), 6 cases of stable disease (SD), 6 cases of progression of disease (PD), and the overall response rate (ORR) was 20.0%, disease control rate (DCR) was 60.0%. The median progression-free survival (PFS) was 3.5 months, 95%CI=(2.4, 4.5), and overall survival (OS) was not reached. The incidence of fatigue and loss of appetite were all 100% in 15 patients,

    2 patients reached level 3, and reduced to level 1 after reducing to 8 mg/d; 2 patients in level 2 required a reduction to 10 mg/d, and reduced to level 1 after reduction. The incidence of hypertension was 33.3%, both of stage 1 and stage 2. The incidences of limb pain, oral mucositis, diarrhea, and elevated alanine aminotransferase (ALT) were 13.3%, 13.3%, 6.7%, and 13.3%, respectively. Conclusion ? Arotinib has a certain effect on advanced ovarian cancer after multiple line chemotherapy, and the adverse reactions can be tolerated by adjusting the dosage.

    【Key words】 Advanced ovarian cancer; Progress after multi-line cheomotherapy; Anlotinib; Molecular targeted therapy

    卵巢癌早期較難發(fā)現(xiàn), 臨床中晚期患者較多, 因而死亡率較高。卵巢癌患者行細(xì)胞減滅術(shù)后即使給與輔助化療, 復(fù)發(fā)率還是比較高, 而且比較容易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥, 因此, 復(fù)發(fā)的卵巢癌患者往往需要更換多個(gè)方案化療。雖然目前有分子靶向治療藥物用于臨床, 如貝伐單抗和多聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)抑制劑[1-3], 但可供選擇的藥物很少, 尋找更多的分子靶向藥物用于晚期卵巢癌的治療非常有必要。安羅替尼(anlotinib)是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶小分子抑制劑, 對(duì)腫瘤血管生成和生長具有廣泛的抑制作用。在中國, 安羅替尼已被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。在中國、美國和意大利, 安羅替尼也正在進(jìn)行各種肉瘤和癌的Ⅱ期和(或)Ⅲ期臨床研究[4]。本文對(duì)使用多線化療后進(jìn)展的晚期卵巢癌患者嘗試使用安羅替尼治療, 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 選取2018年9月~2019年4月在本院經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的晚期卵巢癌患者15例, 年齡55~75歲, 中位年齡62歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①晚期, 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯而無法手術(shù)治療;②均經(jīng)過至少一個(gè)方案的化療, 疾病進(jìn)展或毒副反應(yīng)不能耐受, 患者拒絕繼續(xù)化療;③體力狀況評(píng)分按東部腫瘤合作組 (ECOG)標(biāo)準(zhǔn)為0~2分, 估計(jì)生存至少3個(gè)月以上;④有可測(cè)量病灶;⑤血紅蛋白≥95 g/L, 白細(xì)胞≥4.0×109/L, 血小板≥100×109/L;血清肌酐正常, ALT和AST<正常上限的2.5倍;⑥無高血壓病;⑦患者簽署知情同意書。

    1. 2 治療方法 所有患者均給予安羅替尼, 初始計(jì)量為12 mg/次, 1次/d口服, 連續(xù)服用14 d, 休息7 d為1個(gè)周期, 直到疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)為止。如果不良反應(yīng)達(dá)3~4級(jí), 則劑量降為10 mg/d或8 mg/d。

    1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)分析患者的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每6周評(píng)價(jià)療效1次, CT測(cè)量目標(biāo)病灶的最大直徑判斷療效。療效按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、PR、SD和PD, ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。記錄PFS。不良反應(yīng)按常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE) 4.03標(biāo)準(zhǔn)分為0~5級(jí)。不良反應(yīng)主要包括疲勞、食欲減退、高血壓、肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉、ALT升高。

    1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。PFS采用Kaplan-Meier法評(píng)估。

    2 結(jié)果

    2. 1 療效 末次隨訪時(shí)間為2019年7月6日, PR 3例, SD 6例, PD 6例, ORR為20.0%, DCR為60.0%。中位PFS為3.5個(gè)月, 95%CI=(2.4, 4.5), OS未達(dá)到。見表1, 圖1。

    2. 2 不良反應(yīng) 15例患者中疲勞和食欲減退的發(fā)生率均為100%, 2例達(dá)3級(jí), 減量至8 mg/d后降至1級(jí);有2例2級(jí)患者要求減量至10 mg/d, 減量后降至1級(jí)。高血壓的發(fā)生率為33.3%, 均為1、2級(jí)。肢體疼痛、口腔黏膜炎、腹瀉和ALT增高的發(fā)生率分別為13.3%、13.3%、6.7%、13.3%。見表2。

    3 討論

    卵巢癌早期發(fā)現(xiàn)率很低, 即使是行細(xì)胞減滅術(shù)后輔以化療的患者, 復(fù)發(fā)率非常高。多周期化療后常出現(xiàn)獲得性耐藥, 反復(fù)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展, 因此, 臨床中卵巢癌患者經(jīng)常需要嘗試多個(gè)化療方案。對(duì)化療耐藥的患者, 分子靶向藥物治療可能有效。貝伐單抗是治療上皮性卵巢癌的第一個(gè)分子靶向藥物, 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療鉑敏感和鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌, 均能改善PFS, 但OS并未改善[5, 6]。PARP抑制劑也顯示了它的有效性, 特別是乳腺癌易感基因1/2(BRCA1/2)突變、鉑敏感性和高級(jí)別漿液腺癌等臨床特征的上皮性卵巢癌效果較好[7, 8]。但是, 對(duì)于貝伐耐藥或不能耐受PARP抑制劑不良反應(yīng)的患者, 尋找更多的有效的靶向治療藥物有很大的臨床意義。

    安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑, 主要是抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)2/3、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1~4、血小板源性生長因子受體(PDGFR)α/β和干細(xì)胞生長因子受體(C-Kit)。VEGFR、 FGFR、PDGFR與腫瘤血管生成和生長有關(guān), 而C-Kit是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一, 是干細(xì)胞因子的受體, 其產(chǎn)物是Ⅲ型酪氨酸激酶, 使腫瘤細(xì)胞增殖。在臨床前模型, 安羅替尼占據(jù)VEGFR2酪氨酸激酶ATP結(jié)合袋, 相對(duì)于其他酪氨酸激酶, 對(duì)VEGFR2表現(xiàn)出較高的選擇性和抑制能力

    (IC50 <1 nmol/L)。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明, 安羅替尼具有較長的消除半衰期和多次口服時(shí)的顯著積累。安羅替尼能顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)遷移和成管, 抑制體外大鼠主動(dòng)脈外植體微血管生長, 使體內(nèi)腫瘤組織血管密度降低。與舒尼替尼相比, 口服1次/d

    安羅替尼在體內(nèi)具有更廣泛、更強(qiáng)的抗腫瘤作用, 在一些模型中導(dǎo)致裸鼠腫瘤消退[9]。安羅替尼在大鼠和荷瘤小鼠的各種組織勻漿中的濃度均顯著高于相關(guān)血漿濃度[10]。有研究顯示, 21例患者中有20例(結(jié)腸腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腎透明細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、軟組織肉瘤)可評(píng)估療效, 3例PR, 14例SD(包括12例腫瘤負(fù)荷縮小), 3例PD[11], 說明安羅替尼對(duì)多種實(shí)體瘤有效。在肺癌治療方面, 安羅替尼治療難治性非小細(xì)胞肺癌的研究中, 安羅替尼3線治療可顯著延長PFS[12]。在肉瘤治療方面, 安羅替尼也顯示其有效性[13, 14]。安羅替尼治療甲狀腺癌患者的部分反應(yīng)率達(dá)56.9% [15]。在副作用方面, 大多數(shù)小分子抑制劑由于VEGFR2酪氨酸激酶的選擇性較低, 表現(xiàn)出較大的副作用, 而安羅替尼是一種高效和選擇性VEGFR2抑制劑, 副作用較小。本研究中, 對(duì)化療后耐藥進(jìn)展的晚期卵巢癌患者使用安羅替尼單藥治療, ORR為20.0%, DCR為60.0%, 中位PFS為3.5個(gè)月。多線治療后ORR為20%, 與貝伐單抗單藥的有效率相似[16]。

    綜上所述, 安羅替尼可能對(duì)不同種類的實(shí)體瘤都有抑制作用, 安羅替尼在卵巢癌中的有效性, 值得增加病例數(shù)進(jìn)一步研究, 但值得重視的是不良反應(yīng), 乏力和食欲減退等嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量, 應(yīng)及時(shí)減量和支持對(duì)癥治療。

    參考文獻(xiàn)

    [1] Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol, 2007, 25(33):5165-5171.

    [2] Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet, 2010, 376(9737):245-251.

    [3] Kristeleit R, Shapiro GI, Burris HA, et al. A phase Ⅰ-Ⅱ study of the oral PARP inhibitor rucaparib in patients with germline BRCA1/2-mutated ovarian carcinoma or other solid tumors. Clin Cancer Res, 2017, 23(15):4095-4106.

    [4] Syed YY. Anlotinib: First Global Approval. Drugs, 2018, 78(10):

    1057-1062.

    [5] Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017(18):779-791.

    [6] González M, Oza AM, Embleton AC, et al. Exploratory outcome analyses according to stage and/or residual disease in the ICON7 trial of carboplatin and paclitaxel with or withoutbevacizumabfor newly diagnosedovariancancer. Gynecol Oncol, 2019, 152(1):53-60.

    [7] Taylor KN, Eskander RN. PARP Inhibitors in Epithelial Ovarian Cancer. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2018, 13(2):145-158.

    [8] Evans T, Matulonis U. PARPinhibitors inovariancancer: evidence, experience and clinical potential. Ther Adv Med Oncol, 2017, 9(4):253-267.

    [9] Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization ofanlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. CancerSci, 2018, 109(4):1207-1219.

    [10] Zhong CC, Chen F, Yang JL, et al. Pharmacokinetics and disposition ofanlotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor, in experimental animal species. Acta Pharmacol Sin, 2018, 39(6):1048-1063.

    [11] Sun Y, Niu W, Du F, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumor properties ofanlotinib, an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced refractory solid tumors. J Hematol Oncol, 2016, 9(1):105.

    [12] Han B, Li K, Zhao Y, et al. Anlotinibas a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lungcancer: a multicentre, randomised phaseⅡtrial (ALTER0302). Br JCancer, 2018, 118(5):654-661.

    [13] Chi Y, Fang Z, Hong X, et al. Safety and Efficacy ofAnlotinib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients with Refractory Metastatic Soft-Tissue Sarcoma. ClinCancerRes, 2018, 24(21):

    5233-5238.

    [14] 劉佳勇, 樊征夫, 李舒, 等. 鹽酸安羅替尼膠囊治療晚期軟組織肉瘤Ⅱb期多中心臨床試驗(yàn)的單中心數(shù)據(jù)分析. 中國腫瘤臨床, 2018, 45(20):1066-1070.

    [15] Sun Y, Du F, Gao M, et al. Anlotinibfor the Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic Medullary ThyroidCancer. Thyroid, 2018, 28(11):1455-1461.

    [16] Emile G, Chauvenet L, Tigaud JM, et al. A clinical experience of single agent bevacizumab in relapsing ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2013(129):459-462.

    [收稿日期:2019-09-18]

    中文亚洲av片在线观看爽| 很黄的视频免费| 免费在线观看完整版高清| 久久精品人妻少妇| 日本成人三级电影网站| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文资源天堂在线| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美久久黑人一区二区| 校园春色视频在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品欧美国产一区二区三| 给我免费播放毛片高清在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 两个人视频免费观看高清| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 日本精品一区二区三区蜜桃| 日韩成人在线观看一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲一区中文字幕在线| 曰老女人黄片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜两性在线视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 日韩精品青青久久久久久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美午夜高清在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产男靠女视频免费网站| 午夜福利欧美成人| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 宅男免费午夜| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久久久久久午夜电影| www.999成人在线观看| 日韩欧美三级三区| 黄色视频不卡| 久久久久久久午夜电影| 成人午夜高清在线视频| 毛片女人毛片| 可以在线观看的亚洲视频| 日本一区二区免费在线视频| e午夜精品久久久久久久| 99热这里只有精品一区 | www.www免费av| 给我免费播放毛片高清在线观看| www国产在线视频色| 免费在线观看日本一区| xxxwww97欧美| 99在线视频只有这里精品首页| bbb黄色大片| 国内精品久久久久久久电影| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲人与动物交配视频| 国产区一区二久久| 亚洲第一电影网av| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美性长视频在线观看| www日本在线高清视频| 欧美精品亚洲一区二区| 激情在线观看视频在线高清| 欧美三级亚洲精品| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久国产欧美日韩av| 五月伊人婷婷丁香| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲人成77777在线视频| 国产成人精品无人区| 国产成人影院久久av| 在线观看日韩欧美| 夜夜夜夜夜久久久久| 色尼玛亚洲综合影院| 可以在线观看毛片的网站| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲精品在线美女| 国产99白浆流出| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| av免费在线观看网站| 悠悠久久av| 亚洲美女黄片视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久99热这里只有精品18| АⅤ资源中文在线天堂| 日韩三级视频一区二区三区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜福利在线观看吧| 久久久久九九精品影院| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 制服人妻中文乱码| 黑人操中国人逼视频| 小说图片视频综合网站| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 长腿黑丝高跟| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 日韩大码丰满熟妇| 一级毛片高清免费大全| 亚洲自拍偷在线| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品久久久久久久电影 | 亚洲成人中文字幕在线播放| 青草久久国产| 香蕉久久夜色| 国产91精品成人一区二区三区| 麻豆国产av国片精品| 国产成人精品久久二区二区免费| 午夜福利欧美成人| 制服诱惑二区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲成a人片在线一区二区| 日本熟妇午夜| 五月玫瑰六月丁香| av片东京热男人的天堂| 国产乱人伦免费视频| 久久中文看片网| 真人一进一出gif抽搐免费| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 久久久国产成人免费| 色综合婷婷激情| 国产精品久久久av美女十八| 一边摸一边抽搐一进一小说| 成人精品一区二区免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 十八禁人妻一区二区| 脱女人内裤的视频| 国产精品久久久av美女十八| 免费看十八禁软件| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 色精品久久人妻99蜜桃| 中文字幕高清在线视频| 草草在线视频免费看| 一本久久中文字幕| 国产精品亚洲美女久久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 一进一出抽搐动态| 国产精品98久久久久久宅男小说| 天堂√8在线中文| 欧美3d第一页| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 午夜亚洲福利在线播放| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产野战对白在线观看| 1024视频免费在线观看| 91在线观看av| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品久久蜜臀av无| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 曰老女人黄片| 久久久久久大精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 老司机靠b影院| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本一本二区三区精品| 国产精品久久久av美女十八| 欧美日韩一级在线毛片| 老司机深夜福利视频在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品1区2区在线观看.| 一二三四社区在线视频社区8| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲色图av天堂| 国产精品一区二区三区四区久久| a在线观看视频网站| 国产精品野战在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 后天国语完整版免费观看| 欧美乱色亚洲激情| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产单亲对白刺激| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久中文字幕一级| 怎么达到女性高潮| 99re在线观看精品视频| 无人区码免费观看不卡| 一级黄色大片毛片| av在线天堂中文字幕| 日本在线视频免费播放| 男人舔奶头视频| 欧美黑人巨大hd| 免费一级毛片在线播放高清视频| 精品国产美女av久久久久小说| 1024手机看黄色片| av福利片在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 级片在线观看| 国产在线观看jvid| 毛片女人毛片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品乱码久久久久久99久播| 成熟少妇高潮喷水视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美乱码精品一区二区三区| 哪里可以看免费的av片| 成人亚洲精品av一区二区| ponron亚洲| 日本 欧美在线| 人人妻人人看人人澡| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美乱妇无乱码| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 变态另类丝袜制服| 亚洲avbb在线观看| 男女午夜视频在线观看| 后天国语完整版免费观看| 亚洲最大成人中文| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 中文字幕久久专区| 亚洲激情在线av| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲 国产 在线| 中国美女看黄片| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩欧美三级三区| 国产av一区在线观看免费| 午夜福利高清视频| 日本一二三区视频观看| 亚洲av片天天在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 校园春色视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 1024手机看黄色片| 午夜两性在线视频| av超薄肉色丝袜交足视频| 成人精品一区二区免费| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 日韩免费av在线播放| 中国美女看黄片| 国产成+人综合+亚洲专区| 长腿黑丝高跟| 亚洲人成网站高清观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 午夜老司机福利片| 欧美日韩黄片免| 大型av网站在线播放| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 婷婷精品国产亚洲av在线| 久久九九热精品免费| 日本熟妇午夜| 欧美日韩乱码在线| 9191精品国产免费久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 黄色a级毛片大全视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 无人区码免费观看不卡| 国产精品综合久久久久久久免费| 高清毛片免费观看视频网站| 久热爱精品视频在线9| 听说在线观看完整版免费高清| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 啦啦啦免费观看视频1| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美一级毛片孕妇| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久香蕉激情| 免费在线观看影片大全网站| 香蕉国产在线看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 色播亚洲综合网| 国产伦一二天堂av在线观看| av在线天堂中文字幕| 窝窝影院91人妻| 美女黄网站色视频| 最新美女视频免费是黄的| 国产成人系列免费观看| 一进一出抽搐动态| 欧美一区二区精品小视频在线| 俺也久久电影网| 白带黄色成豆腐渣| 国产高清有码在线观看视频 | 亚洲18禁久久av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| av在线播放免费不卡| 夜夜夜夜夜久久久久| 日韩免费av在线播放| 两性夫妻黄色片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧美最黄视频在线播放免费| 黄片小视频在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产区一区二久久| 午夜福利18| 久久久久性生活片| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲人成电影免费在线| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产亚洲av高清不卡| 老鸭窝网址在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 极品教师在线免费播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 日韩欧美免费精品| 国产伦在线观看视频一区| 久久久久久国产a免费观看| 日本一本二区三区精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 怎么达到女性高潮| 黄色视频不卡| 一级毛片高清免费大全| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲av成人一区二区三| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产不卡一卡二| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产三级在线视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲精品在线观看二区| 欧美黄色淫秽网站| 五月伊人婷婷丁香| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产精品影院久久| 夜夜夜夜夜久久久久| av中文乱码字幕在线| 99久久国产精品久久久| 国产男靠女视频免费网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲一区高清亚洲精品| 99re在线观看精品视频| 日韩欧美在线二视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 99国产极品粉嫩在线观看| 午夜老司机福利片| 欧美日本亚洲视频在线播放| 精品久久蜜臀av无| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲精品国产一区二区精华液| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日本 av在线| 日韩欧美在线二视频| 婷婷六月久久综合丁香| 久久国产精品人妻蜜桃| 哪里可以看免费的av片| 在线国产一区二区在线| 99国产综合亚洲精品| 国产伦一二天堂av在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 色老头精品视频在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 国语自产精品视频在线第100页| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久香蕉精品热| 毛片女人毛片| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 桃色一区二区三区在线观看| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲片人在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 麻豆国产97在线/欧美 | 国产一区二区在线av高清观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 90打野战视频偷拍视频| 国产免费男女视频| 日本 欧美在线| 国产精品亚洲一级av第二区| 最近在线观看免费完整版| 黄色 视频免费看| 麻豆成人午夜福利视频| 国产av在哪里看| 国产亚洲欧美98| 成人三级黄色视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 午夜免费观看网址| 国产探花在线观看一区二区| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲专区字幕在线| 欧美zozozo另类| 老司机在亚洲福利影院| 给我免费播放毛片高清在线观看| 91字幕亚洲| 免费在线观看亚洲国产| 国产成人系列免费观看| 国产av一区在线观看免费| 岛国视频午夜一区免费看| 久久久精品大字幕| 嫩草影院精品99| 国产伦在线观看视频一区| 久久中文字幕一级| 国语自产精品视频在线第100页| 久久久久国内视频| 国产高清视频在线播放一区| 久久性视频一级片| 91成年电影在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 变态另类丝袜制服| 亚洲成av人片在线播放无| 搡老妇女老女人老熟妇| 小说图片视频综合网站| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 97碰自拍视频| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲美女视频黄频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 免费在线观看完整版高清| 窝窝影院91人妻| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 手机成人av网站| 日韩大码丰满熟妇| 91字幕亚洲| 国产单亲对白刺激| 1024香蕉在线观看| 99国产精品99久久久久| 岛国在线免费视频观看| 熟女电影av网| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜福利18| 国产精品 欧美亚洲| 在线免费观看的www视频| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲九九香蕉| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久久国产成人免费| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久伊人香网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩欧美在线乱码| 免费搜索国产男女视频| 我的老师免费观看完整版| xxxwww97欧美| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| xxx96com| 极品教师在线免费播放| 久热爱精品视频在线9| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 日本在线视频免费播放| 久久香蕉国产精品| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久午夜亚洲精品久久| 久久人人精品亚洲av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 黄色视频不卡| 亚洲国产精品合色在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产av在哪里看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 最近最新免费中文字幕在线| 999久久久国产精品视频| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲av片天天在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国内精品久久久久久久电影| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产99久久九九免费精品| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 午夜亚洲福利在线播放| 日本黄色视频三级网站网址| 成年免费大片在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 中文字幕高清在线视频| a级毛片在线看网站| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲片人在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 在线观看舔阴道视频| 久久精品91无色码中文字幕| 此物有八面人人有两片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品福利观看| 午夜精品久久久久久毛片777| av国产免费在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看 | 国产一区二区三区视频了| 欧美3d第一页| 亚洲18禁久久av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久九九热精品免费| 亚洲成人精品中文字幕电影| 黑人欧美特级aaaaaa片| 在线观看美女被高潮喷水网站 | а√天堂www在线а√下载| 亚洲精品在线美女| 免费看日本二区| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 午夜精品在线福利| av国产免费在线观看| 看免费av毛片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 日本免费一区二区三区高清不卡| √禁漫天堂资源中文www| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 成人国产综合亚洲| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品久久久久久精品电影| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 此物有八面人人有两片| 正在播放国产对白刺激| 久久中文字幕一级| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产精品 欧美亚洲| 91成年电影在线观看| 小说图片视频综合网站| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 五月玫瑰六月丁香| www日本在线高清视频| 在线观看日韩欧美| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 午夜日韩欧美国产| 久久久久国内视频| 无遮挡黄片免费观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 91字幕亚洲| 天堂影院成人在线观看| 免费观看人在逋| 黄色 视频免费看| 国产激情久久老熟女| 国产精品日韩av在线免费观看| 黄色成人免费大全| 国产97色在线日韩免费| 一二三四社区在线视频社区8| 成人国产综合亚洲| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产精品一及| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产成人精品久久二区二区免费| 俺也久久电影网| 国产精品久久久av美女十八| 丁香六月欧美| www.www免费av| 国产精品久久久av美女十八| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲五月天丁香| 亚洲乱码一区二区免费版| 两个人看的免费小视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产爱豆传媒在线观看 | 九九热线精品视视频播放| 一边摸一边做爽爽视频免费| 性欧美人与动物交配| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美3d第一页| 麻豆国产97在线/欧美 | 人成视频在线观看免费观看| 午夜福利在线在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 日韩av在线大香蕉| 男女午夜视频在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 麻豆av在线久日| 亚洲国产精品999在线| 国产1区2区3区精品| 俺也久久电影网| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日韩欧美在线乱码| 一本一本综合久久| 久久这里只有精品中国| 欧美日本视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 黄色女人牲交| 日韩国内少妇激情av| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲18禁久久av| 一二三四在线观看免费中文在|