急性腦梗死阿替普酶溶栓后阿加曲班序貫治療的臨床療效觀察

劉 君，衡衛(wèi)衛(wèi)，劉 煥，張冠群，王江波，崔 曉

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是神經(jīng)科常見的一種急危重癥，目前，受不良生活方式的影響，其發(fā)病率已逐年升高，給人們的生活帶來了極大的危害性。關(guān)于ACI的治療方案臨床研究報道較多，但總體效果有一定的局限性。目前，在急性腦缺血治療方案中阿替普酶是應(yīng)用較為普遍的一種方案，其作用機(jī)制是通過激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，發(fā)揮其抗血栓作用，但阿替普酶在發(fā)揮藥效的同時，因受病人病理生理狀態(tài)及治療時間窗影響，早期發(fā)病應(yīng)用阿替普酶治療療效顯著[1-2]，但仍有少部分(約14%)病人在應(yīng)用溶栓治療后，可能會再次發(fā)生血管堵塞，對預(yù)后造成了極其不利的影響[3]。阿加曲班是一種新型抗凝藥物，具有很強(qiáng)的選擇性作用，對其他系統(tǒng)幾乎沒有損害[4]。本研究探討阿替普酶溶栓后阿加曲班序貫治療對腦梗死病人臨床神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2017年12月徐州市中心醫(yī)院收治的急性腦梗死病人46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或核磁共振(MRI)檢查等證實為急性腦梗死；無本次治療藥物過敏史；意識清楚、發(fā)病至就診時間≤6 h；病人或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有血液系統(tǒng)原發(fā)性嚴(yán)重性疾病；治療前1個月有抗感染、免疫抑制劑、抗凝等藥物治療史；拒絕或中途退出本次研究者；有出血傾向疾病、血纖維蛋白原<1.0g/L、近6個月內(nèi)有腦出血、臟器出血等出血病史者。入選病例隨機(jī)分為試驗組和對照組。試驗組24例，男12例，女12例；年齡54～86(71.37±7.97)歲，應(yīng)用阿替普酶(勃林格殷格翰制藥公司，50 mg)溶栓治療，之后采用阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)治療。對照組22例，男12例，女10例；年齡53～86(71.13±7.82)歲，僅采用阿替普酶治療。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 僅用阿替普酶，給藥劑量按照病人體重的藥物計算(0.9 mg/kg)，單次劑量最大量不超過90 mg。10%的藥物于2 min內(nèi)靜脈推注，余下的藥物采用靜脈泵入的給藥方式，泵入時間控制在1 h之內(nèi)。

1.2.2 試驗組 在對照組治療基礎(chǔ)上，溶栓成功后次日給予阿加曲班治療，20 mg靜脈泵入8 h 1次，連續(xù)應(yīng)用2 d，改為20 mg，每日2次，連用5 d。兩組病人均給予輔助用藥控制血糖、血壓，他汀類藥物活血化瘀，營養(yǎng)神經(jīng)等治療。

1.3 觀察指標(biāo) 評價兩組治療前及治療后14 d、3個月神經(jīng)功能，依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；治療前和治療后14 d和3個月進(jìn)行日常生活活動能力量表(BI)評分；使用改良Rankin量表(mRS)評定治療后14 d、3個月神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前兩組 NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后14 d、3個月NIHSS評分不同時間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩組在治療后14 d、3個月時NIHSS評分均低于治療前(P<0.05)；兩組在治療后3個月時NIHSS評分均低于治療后14 d(P<0.01)，試驗組在治療后3個月NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。治療后兩組病人神經(jīng)功能得到改善，且隨著時間延長效果越顯著，試驗組改善更為優(yōu)。詳見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較 (±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后mRS評分比較 治療前兩組 mRS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后3個月mRS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；兩組在治療后14 d、3個月時mRS評分低于治療前(P<0.05)；兩組在治療后3個月時mRS評分均低于治療后14 d(P<0.05)。治療后兩組生活能力得到改善，且隨著時間延長效果越顯著，試驗組改善更優(yōu)。詳見表2。

表2 兩組治療前后mRS評分比較 (±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 治療前兩組 BI指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后3個月BI指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組在治療后14 d、3個月時BI指數(shù)高于治療前(P<0.05)；兩組在治療后3個月時BI指數(shù)均高于治療后14 d(P<0.01)。治療后兩組病人生活能力得到改善，且隨著時間延長效果越顯著，試驗組改善更優(yōu)。詳見表3。

表3 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 (±s) 單位：分

3 討 論

急性腦梗死是一種危害性極大的疾病，其具有高死亡率、致殘率，給人們生活造成了極大負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響到個人家庭及社會生活的穩(wěn)定性、幸福感[5]。急性腦梗死治療原則是應(yīng)用靜脈溶栓藥物，使梗死的血管迅速再通，拯救缺血半暗帶腦組織細(xì)胞，減少梗死面積。但由于靜脈血管內(nèi)溶栓藥物治療后局部形成高凝狀態(tài)，易發(fā)生血管再閉塞，且動脈微栓子可堵塞遠(yuǎn)端血管，形成再梗死，加重了病人癥狀，因此，增加缺血區(qū)灌注是治療腦梗死的有效途徑之一[6]。 阿替普酶作為第二代溶栓藥物，是急性腦梗死最有效的治療措施之一[7]。但受疾病本身性質(zhì)的影響，即是否在發(fā)生急性腦梗死早期的時間窗內(nèi)用藥，會嚴(yán)重影響腦梗死病人的臨床治療效果。急性缺血性卒中病人的治療標(biāo)準(zhǔn)是靜脈注射重組組織的原發(fā)質(zhì)原激活劑——阿替普酶和血管內(nèi)血栓的聯(lián)合治療，這種療法在減少功能缺陷和長期殘疾方面是非常有效的。阿加曲班是一種新型凝血酶原抑制劑，通過可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合來抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)反應(yīng)，抑制血小板聚集，從而抑制血栓再形成，保護(hù)缺血半暗帶，增加側(cè)支循環(huán)，改善供血[8]。本研究結(jié)果顯示，在急性腦梗死早期的治療中，應(yīng)用阿替普酶與阿加曲班兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，可以取得良好的臨床治療效果，使靶血管再通，挽救缺血半暗帶組織，改善神經(jīng)功能，提高病人生活能力。

阿替普酶是一種重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，其通過直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶來發(fā)揮其溶栓作用[9]。 在大血管閉塞病人中，阿替普酶通常用于治療急性缺血性腦卒中，阿替普酶是機(jī)械性血栓切除術(shù)的一種安全輔助藥物，在不使用阿替普酶病人中，出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果和死亡率是相等的，這也是一種改善血管造影的血管重建趨勢[10]。

前循環(huán)和大血管阻塞急性腦卒中病人治療標(biāo)準(zhǔn)是靜脈注射阿替普酶(重組組織的原發(fā)質(zhì)原激活劑)和血管內(nèi)血栓的聯(lián)合治療，這種療法在減少功能缺陷和長期殘疾方面是非常有效的。作為對阿替普酶的輔助治療，阿加曲班在急性心肌梗死病人中耐受良好。聯(lián)合阿替普酶和阿加曲班(使用這種劑量療法)的安全性和有效性再次閉塞率都很低[11]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)小劑量阿加曲班不僅可以提高溶栓治療的血管再通性，而且其安全性也較好[12]。根據(jù)日本治療急性缺血性腦卒中病人指南，推薦使用選擇性凝血劑，用于治療動脈粥樣血栓性腦卒中病人。日本開展了一項全國性的研究，調(diào)查結(jié)果顯示阿加曲班還能改善急性動脈血栓性腦卒中病人的癥狀，減少出血并發(fā)癥[13]。阿加曲班是一種安全有效的凝血酶抑制劑[14]。對腦卒中的緊急再灌注是腦卒中治療的目標(biāo)，其半衰期短，可增大再灌注率和改善血液循環(huán)功能。阿加曲班是一種直接凝血劑，用于靜脈注射阿替普酶后，并且在ARTTS的研究中顯示出更高的完全再通率，使用經(jīng)腦超聲檢查輔助溶栓技術(shù)也正在研究中，并顯示出更高的完全再通率[15]。在使用阿替普酶治療的病人中，阿加曲班并沒有增加出現(xiàn)癥狀性腦出血的風(fēng)險，治療缺血性腦梗死病人療效明顯，并提供了明確的有效性試驗證據(jù)[16]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組治療后3個月NIHSS評分和mRS評分低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶對急性腦梗死病人溶栓治療能改善神經(jīng)功能及預(yù)后。本研究結(jié)果還顯示，試驗組3個月Barthel指數(shù)高于對照組，因此，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶對急性腦梗死病人的溶栓治療，可降低病人致殘率，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

在急性腦梗死溶栓治療中，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶序貫治療，可改善病人預(yù)后，提高生存質(zhì)量，具有較好的臨床治療效果。