益氣活血利水方治療心衰病氣虛血瘀水停證的臨床研究

張國權，李 巖，林 謙

《中國心血管病報告2012》[1]數(shù)據(jù)顯示每年我國因心血管病死亡人數(shù)位居各種疾病之首。各種心血管疾病終末期不可避免地發(fā)展為心力衰竭，雖然現(xiàn)代醫(yī)學對其治療措施不斷更新，但心力衰竭5年生存率低、生存質量低。中醫(yī)學中心力衰竭相應病名為“心衰病”(國家標準《中醫(yī)病證分類與代碼》TCD編碼BNX030)，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有 “心痹”“心水”等相關記載，總結了中醫(yī)學寶貴的診治經(jīng)驗。心衰病病性屬本虛標實，其基本病機多為氣虛血瘀水停[2-3]，發(fā)展變化可夾雜陰陽偏虛、痰濁阻滯等兼夾證變化。本研究觀察自擬益氣活血利水方治療心衰病氣虛血瘀水停證的臨床療效，為中西醫(yī)結合干預心力衰竭提供了臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013 年3月—2014 年3月于北京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院心內(nèi)科門診和住院的心力衰竭病人共80例，其中男47例，女33例，年齡50～80(72.23±6.70)歲，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。入組病人均簽署知情同意書。使用WPS表格生成隨機數(shù)字，將入組病人按3∶1分入治療組(60例，男35例，女25例)與對照組(20例，男12例，女8例)。兩組在性別、年齡、病因、病程總體分布等臨床資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合《中國心力衰竭診斷與治療指南2007》關于慢性心力衰竭的診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 根據(jù)2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，結合專家建議，制定心衰病氣虛血瘀水停證的診斷標準。主癥：氣喘，乏力，浮腫，心悸，胸悶(痛)。次癥：自汗，腹脹，食欲不振，咳嗽咳痰，口干，尿少，失眠。舌脈：舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，脈澀結代或滑。具備主癥4項、次癥2項，結合舌脈即可診斷為氣虛血瘀水停證。

1.3 納入標準 符合慢性心力衰竭診斷標準；年齡50～80歲；美國紐約心臟病協(xié)會 (NYHA) 心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級；符合心衰病氣虛血瘀水停證標準；本研究取得病人知情同意。

1.4 排除標準 急性心肌梗死；肥厚型心肌?。蝗焉锲?、惡性腫瘤、癡呆或精神障礙；嚴重肝、腎功能障礙；研究者認為不適合納入的其他情況。

1.5 治療方法 對照組給予《中國心力衰竭診斷與治療指南2007》推薦的藥物規(guī)范治療，包括利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、地高辛、血管擴張劑等。治療組在對照組基礎上口服益氣活血利水湯，組方：生黃芪30 g，黨參15 g，丹參15 g，當歸10 g，桃仁10 g，紅花10 g ，遠志10 g，桑白皮15 g，葶藶子15 g(包)，豬苓15 g，茯苓15 g，澤蘭15 g，澤瀉15 g。由藥房代煎，每日1劑(濃煎至100 mL，分裝2袋)，分兩次飯后服。兩組均以4周為1個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候和癥狀積分評定 中醫(yī)癥狀按《中藥新藥臨床研究指導原則》中《癥狀分級量化表》評定，氣喘，心悸，乏力，胸悶(痛)，浮腫，咳嗽咳痰，自汗，腹脹，食欲不振，口干，尿少，失眠等共計12個癥狀，分無、輕、中、重4級，分別賦值0分、1分、2分、3分。

1.6.2 心功能分級 參照NYHA心功能分級標準劃分。

1.6.3 左室射血分數(shù)(LVEF)檢測 由心內(nèi)科超聲室熟練技師應用德國西門子公司Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀，采用雙平面Simpson法測量病人LVEF。

1.6.4 N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)檢測 病人在平臥位狀態(tài)下取肘前靜脈血5 mL，送檢驗科檢測，使用德國羅氏診斷有限公司生產(chǎn)的NT-proBNP檢測試劑盒，電化學發(fā)光免疫分析法測定NT-proBNP。

1.6.5 中西醫(yī)結合生存質量量表[5]評定 采用慢性心力衰竭中西醫(yī)結合生存質量量表評分。該量表共6個領域、39個條目，包括：生理功能(條目1～17)、角色限制(條目18～24)、活力領域(條目25～29)、社會功能(條目30～33)、心理健康(條目34～36)、醫(yī)療支持(條目37～38)，第39條為總體健康滿意度，不參加計分。每一領域的各條目按0～5的6段計分法，最低原始分0分，最高原始分5分，所有條目相加得總分。將各領域原始分及部分按逆向轉換法進行轉化，轉化分越高，表明該病人生存質量越好。轉化分換算公式為：轉化分=(該領域可能得到的最高分—原始分)/該領域可能得到的最高分×100。

1.6.6 安全性指標 治療前后檢測肝、腎功能，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)等水平。

1.7 療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫(yī)證候療效判定標準。顯效：主癥次癥基本或完全消失，治療后證候積分為0分或減少70%；有效：治療后證候積分減少≥30%，小于70%；無效：治療后證候積分減少<30%；加重：治療后證候積分超過治療前積分。心功能分級療效判定標準，顯效：心力衰竭完全控制或心功能提高2級以上；有效：心力衰竭癥狀和體征大部分消失或減輕，心功能提高1級以上；無效：治療1個療程后癥狀無改善，心功能無改變。

2 結 果

2.1 中醫(yī)證候和主要癥狀積分

2.1.1 中醫(yī)證候療效比較 治療后，治療組證候改善有效率為85.0%，高于對照組的60.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.1.2 中醫(yī)證候積分比較 治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前下降，治療組證候積分下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.1.3 主要癥狀積分比較 治療后，兩組主要癥狀積分與治療前相比均有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中，治療組乏力、心悸、胸悶(痛)積分較對照組改善更明顯(P<0.05)，氣喘、浮腫兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組主要癥狀積分比較 (±s) 單位：分

2.2 心功能分級比較 治療后，兩組心功能分級較治療前下降更明顯(P<0.05)，治療組心功能分級較對照組下降更明顯(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組心功能分級比較 單位：例(%)

2.3 LVEF比較 治療后，兩組LVEF均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組LVEF升高優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組LVEF比較 (±s) 單位：%

2.4 NT-proBNP比較 治療后，兩組NT-proBNP較治療前均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組較對照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組NT-proBNP比較 單位：pg/mL

2.5 中西醫(yī)結合生存質量量表評分比較 治療后，治療組生存質量量表總分較對照組提高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表8。

表8 兩組中西醫(yī)結合生存質量量表總分比較 (±s) 單位：分

2.6 安全性評價 兩組治療后與治療前相比肝腎功能指標，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組間相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表9。

表9 兩組安全性指標比較 (±s)

3 討 論

《靈樞·天年》“心氣始衰……血氣懈惰”，《金匱要略·水氣病篇》“血不利則為水……心水者，其身重而少氣，不得臥”，清·王清任《醫(yī)林改錯》“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣必停留而瘀”。清·唐容川《血證論》“氣虛則血脫……血積既久，亦能化為痰水……瘀血化水，亦發(fā)水腫……水病累血”；“水化于氣，亦能病氣，氣之所至，水亦無不至焉……水病則累血，血病則累氣”。氣為血之帥，血為氣之母，氣血推動相因，循環(huán)往復。氣虛則血行瘀阻、水液氣化失常，血行瘀阻則化生水飲，血瘀又加重氣虛；水飲內(nèi)停復又累及血運，阻礙氣機運化，三者交互影響，形成氣虛、血瘀、水停病機的惡性循環(huán)，導致疾病不斷進展。

廖家楨教授[6]提出“以證為綱、以病為目、以證帶病”，開展中西醫(yī)結合研究，其帶領的團隊研究發(fā)現(xiàn)心氣虛證是心血管疾病最常見的證型[2]，進一步發(fā)展則衍生出心陽虛、心陰虛、陰陽兩虛、陽脫等證候，氣虛證最常見的證型是血瘀證，氣虛證進一步惡化則可見水邪為患，凌心射肺，印證了心衰病氣虛、血瘀、水停的病機發(fā)展規(guī)律。林謙教授針對心衰病“氣虛血瘀水?！钡幕静C，以益氣活血利水立法創(chuàng)制了益氣活血利水方。藥物組成方面，益氣活血利水方對氣、血、水三方并治，攻補兼施。方中生黃芪、黨參為君，大補元氣，化生宗氣，以復其貫心脈、司呼吸之職，裨宗氣充足，則活血、利水無氣虛之憂；丹參、當歸、桑白皮、葶藶子為臣，活血利水、瀉肺平喘；再輔以桃仁、紅花、豬苓、茯苓、澤瀉、澤蘭活血利水、健脾袪濕；遠志為使，引藥力達心，又可開竅袪痰。諸藥合用，共奏益氣活血利水之功。本研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血利水方聯(lián)合基礎西藥治療，可改善氣虛血瘀水停證心衰病病人的中醫(yī)證候及癥狀積分，改善心功能分級，降低NT-proBNP水平，提升LVEF水平和中西醫(yī)結合生存質量評分。

現(xiàn)代藥理方面，李巖等[7]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、黨參可明顯改善心力衰竭大鼠左室壓力升降最大速率，從而延緩心力衰竭進展。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液保護心肌不發(fā)生電重構和L型Ca2+(ICa-L)電重構，可能是通過下調Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)的表達來實現(xiàn)。高群等[9]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可減少心力衰竭小鼠心肌細胞鈣瞬變回落時間，具有抗慢性心力衰竭的作用。王伊林等[10]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可能通過下調轉化生長因子-β1(TGF-β1)、結締組織生長因子(CTGF)及β-連環(huán)蛋白(β-catenins)表達減輕阿霉素心肌病大鼠左室纖維化程度，改善心功能。陳剛[11]研究發(fā)現(xiàn)，注射用丹參多酚酸鹽可抑制超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細胞介素-6(IL-6)等炎性因子對心肌的損傷，從改善心功能。孫志強等[12]研究發(fā)現(xiàn)，南葶藶子提取液具有減小心力衰竭SD大鼠心臟左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVIDS)，提升LVEF、左室短軸縮短率的作用。陳倩[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪拆分組分與葶藶子配伍后可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，降低細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化水平和結締組織生長因子表達量，減少腫瘤壞死因子含量，使核轉錄因子-κB(NF-κB)通路活性下降，細胞核內(nèi)NF-κB p65的磷酸化水平下降，上調肺組織p-CREB(Ser133)和水通道蛋白(AQP5)表達，減輕水液潴留，改善上焦水飲內(nèi)停模型大鼠的心肺功能。董竹琴等[14]研究發(fā)現(xiàn)，南葶藶子水提液可改善心力衰竭大鼠心臟功能、減少心肌細胞凋亡、抑制心室重構。

慢性心力衰竭反復發(fā)作，病程進展不可逆轉，中醫(yī)病性屬本虛標實，在疾病發(fā)作期宜中西醫(yī)結合“治其標”，攻補兼施，以攻為主；緩解期“治其本”注意調氣化的同時，恢復機體形質，補虛扶正，可結合心臟康復，以期預防并減少發(fā)作，提高心力衰竭病人生存質量，延長生存時間。