一種查耳酮類化合物的合成方法

羅維賢，楊禮壽，楊小生，3*

（1貴州大學(xué)藥學(xué)院，貴陽550025；2貴州醫(yī)科大學(xué)省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴陽550000；3貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴陽550014）

查耳酮是許多天然存在的化合物中最常見的骨架之一，研究發(fā)現(xiàn)查耳酮類化合物的生物活性較為廣泛，例如腫瘤、炎癥和糖尿病。查耳酮類化合物美托查酮（metochalcone）和索法酮（sofalcone）曾分別作為抗膽堿藥和抗?jié)兯帒?yīng)用于臨床。查耳酮化合物由于自身結(jié)構(gòu)的柔性能夠與諸多受體相結(jié)合，從而體現(xiàn)出了許多生物活性，如抗蟯蟲、抗過敏、抗腫瘤、抗氧自由基、抗菌、抗病毒、抗?jié)兒徒獐d攣。合成查耳酮類化合物經(jīng)典的合成方法為堿或酸催化的Claisen-Schmidt縮合［1］。常使用的堿催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿土金屬氫氧化物、雙（三甲硅基）酰胺鋰和哌嗪。酸催化劑有氯化氫、三氯化鋁、四氯化鈦、氯化釕、三氟化硼、對甲苯磺酸。也有文獻(xiàn)報(bào)道了研磨法［2］、微波加熱法［3］以及水作為溶劑相轉(zhuǎn)移催化法［4］合成查耳酮類衍生物。但是Claisen-Schmidt縮合存在反應(yīng)時(shí)間較長、常伴有副產(chǎn)物或反應(yīng)不徹底導(dǎo)致難以分離的缺點(diǎn)［5］。除了經(jīng)典縮合反應(yīng)外，交叉偶聯(lián)法（Suzuki反應(yīng)［5］、Heck 反應(yīng)［6］、Julia-Kocienski反應(yīng)［7］、Wittig反應(yīng)［8］）和Friedel-Crafts?；磻?yīng)也常用于查耳酮類化合物的合成［9］，但總體得率不理想。因此，開發(fā)簡便、高效、反應(yīng)條件溫和的查耳酮類化合物的合成方法具有重要意義。本研究以1，4-二氧六環(huán)（1，4-dioxane）為溶劑，PPA/H2SO4體系催化苯乙酮和苯甲醛縮合合成系列查耳酮類化合物（路線1）。此方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高且所使用的催化劑成本低。

Scheme 1 Synthesis route of chalconesPPA:Polyphosphoric acid

1 試劑和儀器

多聚磷酸（PPA，純度大于80%，海業(yè)聯(lián)聯(lián)合化工有限責(zé)任公司）；濃硫酸（純度98%，重慶川江化學(xué)試劑廠）；1，4-二氧六環(huán)［純度99.7%，重慶川東化工（集團(tuán)）有限公司］；其他試劑均為市售分析純。

INOVA 600 MHz核磁共振儀（TMS內(nèi)標(biāo)）、Impact HD Q-TOF型高分辨質(zhì)譜儀（德國Bruker公司）；紅外光譜儀（天津港東科技股份有限公司）；XT-4型顯微熔點(diǎn)測定儀（北京泰光儀器有限公司）。

2 目標(biāo)化合物的合成

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol）為反應(yīng)底物，優(yōu)化反應(yīng)條件。分別考察PPA用量、濃硫酸用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、酸的種類以及溶劑種類對反應(yīng)的影響，篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件。

2.2 反應(yīng)底物的拓展

以化合物3a為例，在優(yōu)化好的實(shí)驗(yàn)條件基礎(chǔ)上，取PPA（5.0 mmol）加入20 mL圓底燒瓶中，再依次加入1，4-二氧六環(huán)（3.5 mL）、濃硫酸（20.0 mmol）、苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol），于90℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下油浴攪拌加熱反應(yīng)，2 h反應(yīng)結(jié)束。用乙酸乙酯、飽和食鹽水萃取，有機(jī)相減壓濃縮后經(jīng)柱色譜分離純化得到化合物3a，洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯（50∶1）。以相同條件合成查耳酮化合物12個(gè)，所有化合物經(jīng)核磁共振氫譜（1H NMR）、核磁共振碳譜（13C NMR）、高分辨質(zhì)譜（HRMS）、紅外波譜（IR）和熔點(diǎn)儀表征，理化性質(zhì)數(shù)據(jù)列于表1，核磁表征數(shù)據(jù)列于表2。

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

多聚磷酸（PPA）在有機(jī)合成中用作失水劑、環(huán)化劑、?；瘎?，是縮合、環(huán)化、重排、取代等反應(yīng)的催化劑或溶劑。本研究以苯甲醛（0.8 mmol）和苯乙酮（1.0 mmol）為反應(yīng)底物，優(yōu)化反應(yīng)條件。考察了PPA用量、濃硫酸用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、酸的種類以及溶劑種類對反應(yīng)的影響。薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后分離得到目標(biāo)化合物，比較了不同條件下的產(chǎn)率，從而篩選出最佳反應(yīng)條件，結(jié)果列于表3。

PPA用量為10 equiv.，濃硫酸用量為15 equiv.，以二氧六環(huán)為溶劑，90℃攪拌反應(yīng)2 h，以74%產(chǎn)率獲得3a（表3，Entry 1）。當(dāng)濃硫酸用量增加到20 equiv.時(shí)，產(chǎn)率升高（表3，Entry 2），進(jìn)一步增加濃硫酸用量，產(chǎn)率降低（表3，Entry 3）。增加PPA用量對產(chǎn)率沒有明顯影響（表3，Entry 6），但是PPA用量減小到5 equiv.時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到96%（表3，Entry 5），進(jìn)一步減少PPA添加量產(chǎn)率也隨之降低（表3，Entry 4）。因此，確定PPA和濃硫酸最佳用量分別為5 equiv.和20 equiv.。之后考察了反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)率的影響，改變反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間均使產(chǎn)率降低（表3，Entries 7～10）。當(dāng)不添加PPA時(shí)無化合物3a生成（表3，Entry 11），當(dāng)不添加濃硫酸時(shí)以8%的產(chǎn)率獲得化合物3a（表3，Entry 12）。由此可見PPA是催化苯乙酮和苯甲醛縮合生成查耳酮的必不可少的催化劑。然后，用濃鹽酸（HCl）、磷酸（H3PO4）、硝酸（HNO3）或醋酸（AcOH）替換濃硫酸，考察不同種類的酸與PPA共同催化的效果。替換酸后，產(chǎn)率極低（表3，Entries 14～16），甚至得不到目標(biāo)產(chǎn)物（表3，Entry 13）。當(dāng)使用乙醇（EtOH）、四氫呋喃（THF）、二甲基亞砜（DMSO）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作溶劑時(shí)，均未獲得目標(biāo)產(chǎn)物（表3，Entries 17～20）?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)結(jié)果，確定PPA 5 equiv.、濃硫酸20 equiv.，在二氧六環(huán)溶劑中，于90℃反應(yīng)2 h為最優(yōu)反應(yīng)條件。

（Continued）

2.2 底物的拓展

為了探索該方法的適用范圍，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，以不同取代的苯乙酮和不同取代的苯甲醛為底物，考察了不同取代基對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。當(dāng)苯甲醛和/或苯乙酮取代基為供電子基甲基或甲氧基或無取代時(shí)（3a～3c、3h～3j），以高收率（90%～96%）得到目標(biāo)化合物。當(dāng)反應(yīng)底物苯乙酮上有吸電子基溴時(shí)，沒有獲得目標(biāo)產(chǎn)物（3m）。當(dāng)苯甲醛上有吸電子基氟、氯或溴取代時(shí)產(chǎn)率降低（3d～3f、3k和3l），特別是當(dāng)苯甲醛被兩個(gè)吸電子基取代時(shí)產(chǎn)率進(jìn)一步降低（3g）。上述結(jié)果表明，底物上有吸電子基取代時(shí)不利于該條件下縮合生成查耳酮。

Table 3 Optimization of the reaction conditions

3 結(jié) 論

1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，于90℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)2 h，PPA/H2SO4體系催化苯乙酮和苯甲醛縮合合成查耳酮，以高收率得到了12個(gè)查耳酮類化合物。該方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高且所使用催化劑成本低。該條件下合成的查耳酮類化合物均為E型，化合物3a～3l乙烯基質(zhì)子α-H（2-H）和β-H（3-H）分別在δ7.4和δ7.7左右產(chǎn)生兩組雙重峰，偶合常數(shù)大于15 Hz，與文獻(xiàn)［18］報(bào)道的E型查耳酮α-H、β-H化學(xué)位移一致。