• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰島β細(xì)胞保護(hù)策略研究進(jìn)展

    2020-10-29 09:26:02劉紅霞蔡?hào)|成何朝勇
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胰島分化

    王 靜,劉紅霞,蔡?hào)|成,何朝勇

    (中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥理系,南京211198)

    糖尿病是以血液中葡萄糖水平升高為主要特征的代謝性疾病。隨著生活水平不斷提高,糖尿病發(fā)病率急劇上升。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,2017年至2045年,糖尿病患者增長(zhǎng)率將超過50%,糖尿病患者數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)到6.93億[1]。

    胰島素抵抗導(dǎo)致胰島β細(xì)胞代償性分泌更多胰島素以維持機(jī)體正常的血糖水平,隨病程延長(zhǎng),胰島β細(xì)胞功能和數(shù)量逐漸下降[2]。早期胰島β細(xì)胞死亡的可能機(jī)制包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和糖脂毒性等。因此,恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能及體量對(duì)治療糖尿病具有重要意義。本文基于糖尿病發(fā)病機(jī)制及胰島β細(xì)胞死亡的不同作用機(jī)制綜述了胰島β細(xì)胞保護(hù)的最新研究進(jìn)展,旨在探討恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能及體量在糖尿病治療中的必要性。

    1 增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能,促進(jìn)胰島素合成與分泌

    胰島β細(xì)胞是機(jī)體唯一可以合成并分泌胰島素的細(xì)胞。促進(jìn)胰島素合成與分泌是增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能的主要方式。

    1.1 調(diào)節(jié)胰島素合成相關(guān)靶點(diǎn)

    胃饑餓素(ghrelin)是生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體,它可以促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌,并與能量代謝息息相關(guān)。Gray等[3]發(fā)現(xiàn),ghrelin顯著提高大鼠前胰島素原mRNA的表達(dá),從而促進(jìn)胰島素的合成。同時(shí),一些轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控胰島β細(xì)胞合成與分泌胰島素。Yang等[4]發(fā)現(xiàn),miR-96抑制轉(zhuǎn)錄因子Sox6活性增強(qiáng)胰島素的合成與分泌,促進(jìn)胰島β細(xì)胞的功能。Villamayor等[5]報(bào)道在胰腺特異性敲除GATA結(jié)合蛋白6(GATA binding protein 6,GATA6)小 鼠 中 ,轉(zhuǎn) 錄 因 子 PDX1、NKX6.1和MafA等蛋白表達(dá)顯著下調(diào),未成熟的胰島素顆粒增多,胰島素合成減少,分泌受損。

    1.2 免疫細(xì)胞和胰島β細(xì)胞

    胰島內(nèi)存在一定數(shù)量的先天性免疫細(xì)胞,其中巨噬細(xì)胞占80%左右。研究發(fā)現(xiàn),胰島內(nèi)先天免疫細(xì)胞可調(diào)控胰島β細(xì)胞功能,維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)[6]。在胰管結(jié)扎小鼠模型中,M2型巨噬細(xì)胞可通過分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1,誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞中Smad7的上調(diào),從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖[7]。相反,小鼠巨噬細(xì)胞部分清除模型中胰島β細(xì)胞增殖明顯受抑制[8],因此,巨噬細(xì)胞對(duì)于誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖和更新具有重要的調(diào)控作用。Dalmas等[9]研究發(fā)現(xiàn),胰島間充質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-33作用于胰島內(nèi)駐留的第2組先天淋巴樣細(xì)胞(islet-resident group 2 innate lymphoid cells,ILC2s),通過分泌IL-13和集落刺激因子2促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中產(chǎn)生視黃酸,從而誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。目前,胰島內(nèi)的先天性免疫細(xì)胞及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)胰島β細(xì)胞維持更新、分泌胰島素的詳細(xì)機(jī)制尚不明確,仍需進(jìn)一步深入研究。

    1.3 腸道菌群和胰島β細(xì)胞

    除胰島內(nèi)駐留的先天免疫細(xì)胞對(duì)胰島功能起調(diào)節(jié)作用外,腸道菌群對(duì)于調(diào)控胰島功能具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌來源的短鏈脂肪酸可激活迷走神經(jīng)促進(jìn)胰島素分泌。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)腸道潘氏細(xì)胞分泌的溶菌酶可激活腸道共生菌釋放肽聚糖受體1(nod like receptor1,Nod1),促進(jìn)下游銜接蛋白R(shí)ip2定位至胰島素小泡,招募Rab1a驅(qū)動(dòng)胰島素轉(zhuǎn)運(yùn),促進(jìn)胰島素分泌。

    1.4 常見促胰島素分泌劑

    目前臨床上使用的促胰島素分泌劑包括磺酰脲類藥物和格列奈類藥物?;酋k孱愃幬锿ㄟ^與胰島β細(xì)胞膜上的磺酰脲受體(sulphonylurea receptor,SUR)結(jié)合,阻斷與其偶聯(lián)的ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP),引起鈣通道開放,使胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高,從而刺激胰島素分泌。格列奈類藥物同樣作用于胰島β細(xì)胞膜上的KATP,但這兩類藥物僅適用于胰島功能尚存的糖尿病患者。促胰島素分泌劑的長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡[11]。因此,尋找促進(jìn)胰島素分泌并對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)功能的藥物作用新靶點(diǎn)對(duì)于糖尿病治療意義重大。目前,臨床中現(xiàn)有的降糖藥對(duì)胰島β細(xì)胞功能和存活作用尚不明確。本課題組通過對(duì)磺酰脲類降糖藥物進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)格列美脲顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的胰島β細(xì)胞凋亡,可以有效恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能與體量,降低小鼠體內(nèi)血糖水平。

    研究發(fā)現(xiàn),胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide 1,GLP-1)作為腸促胰島素激素,可促進(jìn)胰島素分泌,誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖,從而抑制胰島β細(xì)胞凋亡[12]。但是,體內(nèi)有活性的GLP-1易被二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)水解,導(dǎo)致GLP-1失活,減弱其胰島β細(xì)胞保護(hù)功能?;谏鲜鰴C(jī)制,目前已開發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽和DPP-4抑制劑西格列汀,均已應(yīng)用于臨床。

    2 抑制胰島β細(xì)胞凋亡

    1型糖尿病中,胰島β細(xì)胞特異性抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟,誘發(fā)細(xì)胞因子如IL-1β,TNF-α和NO的分泌,從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡[13]。2型糖尿病中,糖脂毒性等可引起線粒體功能受損和ATP合成減少,減弱胰島素分泌[14]。此外,高血糖和游離脂肪酸誘導(dǎo)活性氧生成,可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等,促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡。因此,抑制胰島β細(xì)胞凋亡可有效恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能和體量。

    2.1 線粒體和胰島β細(xì)胞

    線粒體功能障礙可引起胰島β細(xì)胞胰島素分泌受阻,并可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn),高糖引起電壓依賴性陰離子通道1(voltage-dependent anion-selective channel protein1,VDAC1)表達(dá)升高,VDAC1通過錯(cuò)誤地靶向胰島β細(xì)胞膜引起細(xì)胞中ATP損耗、細(xì)胞代謝-分泌脫偶聯(lián),降低細(xì)胞功能(圖1)。研究證實(shí),傳統(tǒng)胰島素增敏劑二甲雙胍具有抑制VDAC1的功能。此外,在糖尿病大鼠中,蒽醌-糖苷通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體凋亡,改善血脂代謝,減少胰島β細(xì)胞凋亡[16]。

    Figure 1 Mechanisms of islet β cell apoptosis in type 2 diabetes

    2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和胰島β細(xì)胞

    胰島β細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分布廣泛,以維持正常的胰島素分泌和釋放[17]。高糖環(huán)境下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白增多,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂,啟動(dòng)適應(yīng)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),即未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)。UPR通過激活肌醇酶1α(inositol requiring enzyme 1α,IRE1α)、PKR類似的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like ER kinase,PERK)和激活性轉(zhuǎn)錄因子 6(activating transcription factor 6,ATF6)信號(hào)通路,減少蛋白合成,增強(qiáng)蛋白折疊能力,從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。

    持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引發(fā)細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序,其中C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)作為PERK信號(hào)通路下游的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮促凋亡作用。糖尿病小鼠模型中,CHOP敲除可顯著減少胰島β細(xì)胞凋亡,CHOP過表達(dá)則降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),升高活性氧水平[18]。而且,持續(xù)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致IRE1α活化,剪切X盒結(jié)合蛋白(X-box-binding protein 1,XBP1),降解胰島素mRNA,減少胰島素的合成和釋放[19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中,敲除ATF6α的小鼠其應(yīng)激敏感性增加[20]。通過高通量篩選技術(shù),Duan等[21-22]發(fā)現(xiàn)2,4-二氨基喹唑啉化合物9c和3-(N-哌啶基)甲基苯甲酰胺衍生物13d(圖2)均顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能和體量,降低糖尿病小鼠血糖水平。因此,維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)從而保護(hù)胰島β細(xì)胞有望成為潛在的糖尿病治療策略。

    Figure 2 Chemical structures of compound 9c and compound 13d

    3 促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖

    研究報(bào)道,1型和2型糖尿病均會(huì)引起胰島β細(xì)胞數(shù)量減少和功能減退,且隨著年齡增長(zhǎng),成人體內(nèi)胰島β細(xì)胞的增殖能力喪失,幾乎不增殖[23]。因此,促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖是恢復(fù)其功能和體量的重要策略之一,近年來,關(guān)于胰島β細(xì)胞增殖調(diào)控的相關(guān)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)并確證。

    3.1 碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白

    碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)作為一種調(diào)控糖脂代謝的轉(zhuǎn)錄因子,可與碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合,從而驅(qū)動(dòng)靶基因的表達(dá),同時(shí)也在胰島中表達(dá)并參與胰島β細(xì)胞的增殖過程。研究發(fā)現(xiàn),ChREBP可增加核因子紅細(xì)胞系-2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)的表達(dá)和活性,發(fā)揮抗氧化作用并誘導(dǎo)線粒體生物發(fā)生,促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞增殖[24]。同時(shí),過表達(dá)Nrf2亦可在體外誘導(dǎo)人胰島β細(xì)胞增殖(圖3)。

    3.2 絲氨酸蛋白酶抑制劑B

    研究發(fā)現(xiàn)肝臟分泌蛋白絲氨酸蛋白酶抑制劑B(serpin B1)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,在敲除serpin B1小鼠中胰島β細(xì)胞增殖減慢,而在斑馬魚中過表達(dá)serpin B1引起胰島β細(xì)胞增殖。在肝臟特異性敲除胰島素受體引起胰島素抵抗的小鼠模型中,敲除肝臟叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box protein O1,F(xiàn)oxO1)可降低serpin B1的表達(dá),從而抑制胰島β細(xì)胞增殖[25],但serpin B1的下游分子機(jī)制尚不明確(圖3)。

    Figure 3 Pathways involved in islet β cell proliferation

    3.3 雙底物特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶A

    雙底物特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶A(dualspecificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 1A,DYRK1A)是一種進(jìn)化上高度保守的蛋白激酶。DYRK1A可通過磷酸化細(xì)胞周期相關(guān)蛋白如P21和Cyclin D1調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化過程。Wang等[26]篩選發(fā)現(xiàn),在不同糖尿病動(dòng)物模型中,駱駝蓬堿類似物均可抑制calcineurin-NFATDYRK1A信號(hào)通路促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,從而控制血糖水平。Shen等[27]亦發(fā)現(xiàn)氨基吡嗪類化合物GNF7156可抑制DYRK1A和糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3,GSK3β)的活性,促進(jìn)人胰島β細(xì)胞增殖,改善糖尿病小鼠血糖水平。以上結(jié)果提示抑制DYRK1A的活性具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖的作用(圖 3)。但Rachdi等[28]發(fā)現(xiàn),在敲除DYRK1A小鼠中,葡萄糖耐量降低,胰島β細(xì)胞增殖以及胰島β細(xì)胞的體量均減少。提示在不同種屬中,DYRK1A在胰島β細(xì)胞中發(fā)揮的生物學(xué)作用可能有所不同,以DYRK1A為靶點(diǎn)的藥物研究仍需進(jìn)一步探討。

    4 誘導(dǎo)其他種類細(xì)胞分化成為胰島β細(xì)胞

    誘導(dǎo)其他種類細(xì)胞分化為具有細(xì)胞功能且表達(dá)成熟胰島β細(xì)胞標(biāo)志基因NEUROD1,NKX6.1,PAX6,PDX1,MafA的胰島β樣細(xì)胞是增加胰島β細(xì)胞體量和保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的另一重要方法[29]。目前研究熱點(diǎn)主要包括誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞或胰腺導(dǎo)管細(xì)胞、胰腺前體細(xì)胞和腺泡細(xì)胞以及干細(xì)胞分化為胰島β樣細(xì)胞等方面,其中對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化的研究最為深入。

    在體外,Pagliuca等[30]利用誘導(dǎo)性多能性誘導(dǎo)干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)誘導(dǎo)產(chǎn)生具有葡萄糖反應(yīng)性的成熟β樣細(xì)胞,該誘導(dǎo)細(xì)胞可表達(dá)成熟胰島β細(xì)胞的標(biāo)志物PDX1,調(diào)節(jié)胰島素分泌,改善小鼠的血糖水平。Veres等[31]發(fā)現(xiàn)用帶有標(biāo)記CD49a抗體的磁珠可準(zhǔn)確富集胰島β樣細(xì)胞,提高細(xì)胞分化效率。

    除多能干細(xì)胞外,其他來源的干細(xì)胞亦可誘導(dǎo)分化為胰島β樣細(xì)胞。2016年,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的表皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化成iPSC,再進(jìn)一步分化為具有葡萄糖應(yīng)答反應(yīng)的胰島β樣細(xì)胞[32]。此外,Saxena等[33]采用基因編程技術(shù),選取一位50歲受試者提取其脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞,成功分化成為功能性胰島β細(xì)胞。Sancho等[34]發(fā)現(xiàn)抑制SCF型泛素連接酶組成成分FBW7的活性,可誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分化成為胰島β樣細(xì)胞。Lin等[35]發(fā)現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESC)中轉(zhuǎn)染PAX4可顯著提高ESC分化為胰島β樣細(xì)胞的效能。在斑馬魚中進(jìn)行全生物篩選發(fā)現(xiàn),雙硫侖或霉酚酸可分別通過抑制視黃酸的合成或降低細(xì)胞的GTP水平誘導(dǎo)前體細(xì)胞分化為胰島β樣細(xì)胞[36]。目前,定向誘導(dǎo)多種來源的細(xì)胞分化為具有分泌功能性胰島β樣細(xì)胞依然存在相關(guān)技術(shù)及理論瓶頸,但以胰島β細(xì)胞再生為策略的糖尿病治療手段依然是基礎(chǔ)和臨床研究關(guān)注重點(diǎn)。

    5 結(jié) 語

    隨著對(duì)糖尿病研究的不斷深入,胰島β細(xì)胞的功能和體量在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸受到關(guān)注。目前已發(fā)現(xiàn)許多新型天然產(chǎn)物可改善血糖水平[37-38]。此外,基于胰島β細(xì)胞保護(hù)對(duì)臨床使用的降糖藥物進(jìn)行研究也有助于藥物的合理應(yīng)用。近年來,隨著免疫系統(tǒng)和腸道微生物調(diào)控胰島功能作用的深入研究,關(guān)于胰島β細(xì)胞增殖的機(jī)制逐漸被闡明。高糖高脂及炎癥信號(hào)等病理刺激下導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡的相關(guān)研究也不斷推進(jìn)。促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其他細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞是提高胰島β細(xì)胞體量的有效方法,但是通過藥理學(xué)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖的方式仍需要對(duì)相關(guān)藥物的致癌性進(jìn)行評(píng)估,同時(shí)關(guān)注血液循環(huán)中胰島素及血糖水平,以保證藥物的安全性。

    在糖尿病治療中,恢復(fù)胰島β細(xì)胞體量和功能的策略日益受到關(guān)注。目前大量基礎(chǔ)研究、藥物篩選以及相關(guān)的干細(xì)胞療法研究不斷深入,同時(shí)取得了一定的成果,展現(xiàn)出良好的前景。但是,此策略是否能運(yùn)用于臨床,服務(wù)于糖尿病患者還需要多學(xué)科配合系統(tǒng)地展開研究。

    猜你喜歡
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胰島分化
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展
    分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
    憤怒誘導(dǎo)大鼠肝損傷中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)
    胰島β細(xì)胞中鈉通道對(duì)胰島素分泌的作用
    LPS誘導(dǎo)大鼠肺泡上皮細(xì)胞RLE-6 TN內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡研究
    Caspase12在糖尿病大鼠逼尿肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的表達(dá)
    家兔胰島分離純化方法的改進(jìn)
    Cofilin與分化的研究進(jìn)展
    非編碼RNA在胰島發(fā)育和胰島功能中的作用
    免费看光身美女| 亚洲美女视频黄频| 在线观看一区二区三区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美成人一区二区免费高清观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 中出人妻视频一区二区| 天堂影院成人在线观看| 欧美日本视频| 日韩欧美 国产精品| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美黑人欧美精品刺激| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美成人性av电影在线观看| 久久久久久久久大av| 免费观看在线日韩| 精品午夜福利视频在线观看一区| 俺也久久电影网| 极品教师在线免费播放| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | aaaaa片日本免费| 麻豆av噜噜一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 51国产日韩欧美| 一个人免费在线观看电影| 日本 av在线| 国产精品福利在线免费观看| 免费在线观看影片大全网站| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚州av有码| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 免费大片18禁| 性色avwww在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产精品一区www在线观看 | 久久中文看片网| 精品人妻视频免费看| 麻豆成人av在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产在线男女| 国产精品国产高清国产av| 欧美三级亚洲精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品午夜福利在线看| 最近中文字幕高清免费大全6 | 乱码一卡2卡4卡精品| 赤兔流量卡办理| 国产黄片美女视频| 成年版毛片免费区| 男女啪啪激烈高潮av片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚州av有码| 国产精品三级大全| 免费在线观看成人毛片| 直男gayav资源| 精品久久久久久久久av| videossex国产| 欧美日韩乱码在线| 久久这里只有精品中国| 免费av观看视频| 亚洲性久久影院| 又黄又爽又免费观看的视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 国产av一区在线观看免费| videossex国产| 亚洲精华国产精华精| 国产成年人精品一区二区| avwww免费| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 一级黄色大片毛片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 偷拍熟女少妇极品色| 九九热线精品视视频播放| 变态另类丝袜制服| 免费大片18禁| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 久久热精品热| 久久人人爽人人爽人人片va| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲人成网站在线播| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 少妇的逼好多水| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美3d第一页| 亚洲成av人片在线播放无| 一区二区三区激情视频| 一a级毛片在线观看| 久久久久久大精品| 在现免费观看毛片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品99久久久久久久久| 91久久精品电影网| 97碰自拍视频| 亚洲综合色惰| 日本 欧美在线| 男女视频在线观看网站免费| 成年免费大片在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 无遮挡黄片免费观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 韩国av在线不卡| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 在线a可以看的网站| 国产真实伦视频高清在线观看 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产精品一区二区性色av| 国产高清激情床上av| 久久久精品欧美日韩精品| 成人午夜高清在线视频| 91av网一区二区| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产亚洲精品av在线| 国产高清三级在线| 国产精品一区二区免费欧美| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 老女人水多毛片| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 人人妻人人澡欧美一区二区| 婷婷亚洲欧美| 伊人久久精品亚洲午夜| 人人妻人人看人人澡| 黄色欧美视频在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲va在线va天堂va国产| x7x7x7水蜜桃| 国产伦在线观看视频一区| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久99热这里只有精品18| 嫩草影院新地址| 国产美女午夜福利| 成人一区二区视频在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| av黄色大香蕉| 国产老妇女一区| 悠悠久久av| 国产一区二区在线观看日韩| 91在线精品国自产拍蜜月| 午夜免费激情av| 色av中文字幕| 亚洲最大成人中文| 999久久久精品免费观看国产| 中文字幕av成人在线电影| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产精品久久久久久av不卡| 欧美3d第一页| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲第一区二区三区不卡| 婷婷色综合大香蕉| 久久6这里有精品| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲avbb在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 日本五十路高清| 亚洲熟妇熟女久久| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲经典国产精华液单| 欧美不卡视频在线免费观看| 成年版毛片免费区| 国产精品一区二区性色av| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产午夜精品一二区理论片| 精品酒店卫生间| 伦理电影大哥的女人| 亚洲欧美日韩东京热| 国产高清三级在线| 一级毛片aaaaaa免费看小| 人妻 亚洲 视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲成人av在线免费| 免费观看av网站的网址| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久 成人 亚洲| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 黄片无遮挡物在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久影院123| 性色av一级| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲综合色惰| 能在线免费看毛片的网站| 久久精品国产a三级三级三级| 久久久久国产网址| 国产精品偷伦视频观看了| 男女边吃奶边做爰视频| 少妇 在线观看| 久久99热6这里只有精品| 人妻一区二区av| 日日啪夜夜撸| 在线观看美女被高潮喷水网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 一个人看视频在线观看www免费| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美性感艳星| av在线老鸭窝| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 久久av网站| 国产真实伦视频高清在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 超碰97精品在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲国产欧美在线一区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产av码专区亚洲av| 一级a做视频免费观看| 乱系列少妇在线播放| 欧美日韩亚洲高清精品| 少妇高潮的动态图| 色吧在线观看| 成人无遮挡网站| 99久久人妻综合| 看十八女毛片水多多多| 国内揄拍国产精品人妻在线| 我要看黄色一级片免费的| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产成人freesex在线| 国产 一区精品| 亚洲色图综合在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 大话2 男鬼变身卡| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产成人免费无遮挡视频| 久久久色成人| 免费看日本二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲国产精品国产精品| 免费看不卡的av| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 久久精品国产自在天天线| 日韩三级伦理在线观看| 日日撸夜夜添| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲国产精品999| 久久国产乱子免费精品| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 日本-黄色视频高清免费观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成人免费观看mmmm| 色婷婷久久久亚洲欧美| 不卡视频在线观看欧美| 在线观看三级黄色| 秋霞在线观看毛片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产真实伦视频高清在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 男女无遮挡免费网站观看| 国产 一区 欧美 日韩| 国产av一区二区精品久久 | 大片免费播放器 马上看| 亚洲国产精品成人久久小说| 久热这里只有精品99| 久久久午夜欧美精品| 97在线视频观看| 免费在线观看成人毛片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲经典国产精华液单| 在线观看三级黄色| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美+日韩+精品| 久久国产精品大桥未久av | 欧美精品一区二区免费开放| 青春草亚洲视频在线观看| 香蕉精品网在线| 日本免费在线观看一区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 综合色丁香网| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av中文av极速乱| 天堂8中文在线网| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲经典国产精华液单| 在线观看一区二区三区| 嫩草影院新地址| 简卡轻食公司| 精品人妻一区二区三区麻豆| 熟女av电影| 在线天堂最新版资源| 在线观看免费日韩欧美大片 | 日韩一本色道免费dvd| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精品国产成人久久av| 日本一二三区视频观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 男人添女人高潮全过程视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 日韩欧美 国产精品| 五月玫瑰六月丁香| 超碰97精品在线观看| 三级经典国产精品| 美女国产视频在线观看| 视频中文字幕在线观看| 国产精品久久久久成人av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲av男天堂| 黄色怎么调成土黄色| 精品亚洲成国产av| 国产乱人视频| 久久 成人 亚洲| 亚洲久久久国产精品| 各种免费的搞黄视频| 亚洲精品第二区| 波野结衣二区三区在线| 国产成人免费无遮挡视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 26uuu在线亚洲综合色| 我要看黄色一级片免费的| 欧美最新免费一区二区三区| 深爱激情五月婷婷| 99热这里只有是精品50| 免费人妻精品一区二区三区视频| 高清欧美精品videossex| kizo精华| 日韩三级伦理在线观看| 高清毛片免费看| 精品人妻偷拍中文字幕| 国模一区二区三区四区视频| 99久久人妻综合| 亚洲天堂av无毛| 高清欧美精品videossex| 中国美白少妇内射xxxbb| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久久久久久国产电影| 男人舔奶头视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| tube8黄色片| 国产伦精品一区二区三区视频9| 免费在线观看成人毛片| 国产免费福利视频在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲av成人精品一二三区| 韩国av在线不卡| 国产有黄有色有爽视频| 18禁在线播放成人免费| 中国三级夫妇交换| 国产高清三级在线| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲丝袜综合中文字幕| 多毛熟女@视频| 午夜精品国产一区二区电影| 日本与韩国留学比较| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲在久久综合| 午夜激情久久久久久久| 99热这里只有是精品50| 一区二区av电影网| 免费黄色在线免费观看| 久久久久久久久久久免费av| 色视频在线一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产在视频线精品| 波野结衣二区三区在线| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 欧美 日韩 精品 国产| 赤兔流量卡办理| 国产黄频视频在线观看| 一本一本综合久久| 少妇的逼水好多| 26uuu在线亚洲综合色| 人妻少妇偷人精品九色| 在线精品无人区一区二区三 | 最后的刺客免费高清国语| tube8黄色片| 欧美精品一区二区免费开放| 毛片女人毛片| 18+在线观看网站| 丰满人妻一区二区三区视频av| 婷婷色综合www| 久久久久久久亚洲中文字幕| 99re6热这里在线精品视频| 97超视频在线观看视频| 少妇的逼好多水| 青春草国产在线视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日本与韩国留学比较| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品久久久久久久久免| 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品久久久久久电影网| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美极品一区二区三区四区| 国产中年淑女户外野战色| 在线播放无遮挡| 精品久久久久久久久av| 亚洲人成网站高清观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲国产成人一精品久久久| av播播在线观看一区| 亚洲四区av| 国产成人精品福利久久| 久久久久精品性色| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产熟女欧美一区二区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 中文资源天堂在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲国产av新网站| 久热久热在线精品观看| 成人免费观看视频高清| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 岛国毛片在线播放| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | av天堂中文字幕网| 青青草视频在线视频观看| 国产成人a区在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 中文字幕免费在线视频6| freevideosex欧美| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品成人在线| 国产黄片视频在线免费观看| 日本色播在线视频| av一本久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 国产熟女欧美一区二区| 精品久久久久久久久av| 欧美97在线视频| 国产精品无大码| 久久6这里有精品| 久久久久久久亚洲中文字幕| 这个男人来自地球电影免费观看 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 美女中出高潮动态图| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产高清有码在线观看视频| av在线app专区| 永久网站在线| 一级片'在线观看视频| 成年人午夜在线观看视频| 免费大片黄手机在线观看| av福利片在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 九色成人免费人妻av| 麻豆成人午夜福利视频| 成人午夜精彩视频在线观看| av播播在线观看一区| 亚洲国产最新在线播放| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 亚洲av在线观看美女高潮| 黄片wwwwww| 国产精品久久久久久精品古装| 国产黄片美女视频| 一级黄片播放器| 少妇丰满av| 欧美日韩亚洲高清精品| 黄片无遮挡物在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲av中文av极速乱| 国产美女午夜福利| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久亚洲精品成人影院| 人妻少妇偷人精品九色| 久久久久久九九精品二区国产| 国产精品熟女久久久久浪| 日韩av不卡免费在线播放| 精品人妻熟女av久视频| 国产高潮美女av| 亚洲成人手机| 两个人的视频大全免费| 精品一区二区三区视频在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 日本av免费视频播放| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久午夜福利片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产一级毛片在线| 国产免费福利视频在线观看| 成人特级av手机在线观看| 国产久久久一区二区三区| 制服丝袜香蕉在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产片特级美女逼逼视频| 欧美激情国产日韩精品一区| 色吧在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 男女国产视频网站| 国产在视频线精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲av男天堂| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲精品一区蜜桃| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产亚洲最大av| 99久久人妻综合| 精品人妻偷拍中文字幕| 六月丁香七月| 在线播放无遮挡| 午夜激情久久久久久久| 免费在线观看成人毛片| 国产一区二区三区av在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 日本与韩国留学比较| 国产乱来视频区| 三级国产精品欧美在线观看| 国产 精品1| freevideosex欧美| 欧美xxxx性猛交bbbb| 精品国产三级普通话版| 国产乱人偷精品视频| av免费观看日本| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久久精品94久久精品| 赤兔流量卡办理| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 久久久成人免费电影| 国产大屁股一区二区在线视频| 日韩三级伦理在线观看| av在线老鸭窝| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲中文av在线| 成人无遮挡网站| 亚洲电影在线观看av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产一区二区三区av在线| 亚洲av综合色区一区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久热这里只有精品99| 国产亚洲最大av| 99精国产麻豆久久婷婷| av女优亚洲男人天堂| 亚洲av中文av极速乱| 久久久久性生活片| 国产精品人妻久久久影院| 久久这里有精品视频免费| 一级毛片电影观看| 色5月婷婷丁香| av国产精品久久久久影院| 十八禁网站网址无遮挡 | 一本久久精品| 日本免费在线观看一区| 一本一本综合久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 狂野欧美激情性bbbbbb| 中文欧美无线码| 亚洲av综合色区一区| 亚洲欧洲日产国产| 国产伦在线观看视频一区| 热99国产精品久久久久久7| 五月伊人婷婷丁香| 人人妻人人看人人澡| 99久久精品国产国产毛片| 哪个播放器可以免费观看大片| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲熟女精品中文字幕| 极品少妇高潮喷水抽搐| 五月伊人婷婷丁香| 精品人妻一区二区三区麻豆| 一级片'在线观看视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产亚洲欧美精品永久| av专区在线播放| 深爱激情五月婷婷| h日本视频在线播放| 男人和女人高潮做爰伦理| freevideosex欧美| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| xxx大片免费视频| 人妻一区二区av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产高潮美女av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 精品久久久噜噜|