中藥聯(lián)合阿奇霉素治療對(duì)支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者肺功能及血清炎癥因子水平的影響

李家春 簡(jiǎn)小云 賴 昕 梁炳輝 詹偉杰 王敬民

(廣東佛山市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，佛山市 528000，電子郵箱：lijiach25@163.com)

支氣管擴(kuò)張是指支氣管管壁的肌肉和彈性組織被破壞而引起的慢性異常擴(kuò)張疾病，該病在穩(wěn)定期可無明顯臨床癥狀體征，查體或可聞及固定的肺性濕啰音，可引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降，病程長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。阿奇霉素是目前治療支氣管擴(kuò)張最有效的藥物之一，可以不同程度地抑制炎癥因子的表達(dá)，但是其具體的作用機(jī)制尚未闡明[3]。此外，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用阿奇霉素有較多毒副作用，可能會(huì)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，且患者也容易產(chǎn)生藥物依賴性，停藥后容易復(fù)發(fā)[4-5]。中醫(yī)藥治療支氣管擴(kuò)張有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且其毒副作用較少，患者易于接受[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“痰阻氣閉”是引起支氣管擴(kuò)張發(fā)作的基本病機(jī)，痰為陰邪，與肺、脾、腎密切相關(guān)，肺不布散津液，腎不蒸化水液，致使水液凝聚成痰，從而引發(fā)了“咳嗽”[7-8]。中醫(yī)治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期需要遵循“天人相應(yīng)”理論，因時(shí)擇法、內(nèi)外結(jié)合、冬調(diào)夏防，從而提高長(zhǎng)期治療效果[9-10]。有研究認(rèn)為，IgE、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17等參與支氣管擴(kuò)張的氣道重構(gòu)，可通過反復(fù)刺激支氣管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞損傷及修復(fù)異常[11-12]。本文觀察自擬中藥方聯(lián)合阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者的效果及其對(duì)血清炎癥因子水平的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年2月至2019年3月在佛山市中醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診診治的122例支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)(2012版)》[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程≥6個(gè)月；年齡18～75歲；患者知情同意、志愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出研究或放棄治療的患者；孕婦或哺乳期婦女；合并心血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；支氣管擴(kuò)張急性發(fā)作；合并肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺癌等呼吸道疾?。慌R床資料不全；沒有按規(guī)定用藥，不能判斷療效者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組62例和對(duì)照組60例，兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過我院倫理委員會(huì)的審批。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 兩組患者均給予阿奇霉素(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20058315)0.25 g/次，每周一、周三、周五口服1次；研究組患者加用自擬中藥方治療，方藥組成：人參10 g、黃芪20 g、茯苓15 g、半夏9 g、橘紅10 g、薏苡仁20 g、白術(shù)15 g、僵蠶10 g、魚腥草15 g、紫河車10 g、菟絲子15 g、五味子5 g、炙甘草6 g，每天1劑，水煮去渣取汁，每次口服200 mL，2次/d。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前、治療后3個(gè)月采用德國(guó)耶格MasterScreen IOS肺功能儀檢測(cè)肺功能1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1/用力肺活量的比值(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio,FEV1/FVC)。(2)分別于治療前、治療后3個(gè)月抽取患者空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心15 min，留取上層血清，置于-70℃冰箱凍存,1 h內(nèi)完成檢測(cè)。采用雙抗體夾心法測(cè)定血清IgE、IL-4、IL-17含量，試劑盒由上海森雄生物科技有限公司提供(批號(hào)均為20161127)。所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。(3)治療后隨訪6個(gè)月，觀察兩組患者的支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作病例數(shù)與再次發(fā)作間隔時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 選擇SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后FEV1、FEV1/FVC比值的比較 治療前兩組患者的FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后研究組FEV1、FEV1/FVC均高于治療前及對(duì)照組(均P<0.05)，而對(duì)照組治療前后FEV1、FEV1/FVC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后FEV1、FEV1/FVC的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后IgE、IL-4、IL-17水平的比較 治療前，兩組患者IgE、IL-4、IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者IgE、IL-4、IL-17水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IgE及炎癥因子IL-4、IL-17水平的比較(x±s)

2.3 治療后兩組患者支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作率、再次發(fā)作間隔時(shí)間的比較 治療后隨訪6個(gè)月，研究組支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作8例(12.9%)，對(duì)照組再次發(fā)作18例(30.0%)，研究組支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作率低于對(duì)對(duì)照組(χ2=5.145，P=0.211)；研究組支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作間隔時(shí)間(22.48±1.40)周，長(zhǎng)于對(duì)照組的(17.39±2.20)周(t=15.193，P<0.001)。

3 討 論

支氣管擴(kuò)張癥是指感染、免疫、遺傳等原因引起的支氣管彈力組織以及管壁的肌肉破壞所致的支氣管不可逆的異常擴(kuò)張和變形，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)且反復(fù)咳嗽，伴大量黏稠膿痰[13]。關(guān)于支氣管擴(kuò)張的治療，西醫(yī)治療方法是在急性加重期以抗感染等緩解臨床癥狀為主，但是對(duì)于穩(wěn)定期患者尚缺乏有效的治療方法。有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可有效地緩解支氣管擴(kuò)張的臨床癥狀，減少急性發(fā)作的次數(shù)[14-15]，但是長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物可能存在消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等不良反應(yīng)[16]。而中醫(yī)治療支氣管擴(kuò)張有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，支氣管擴(kuò)張屬中醫(yī)“咳嗽”“肺癰”“咳血”等疾病范疇，其病位在肺，并與肝、脾、胃、腎相關(guān)，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該病病因主要有內(nèi)因、外因兩方面，多屬于本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，肺、脾、腎虛為其本，痰、熱、瘀為其標(biāo)，正氣虧虛、稟賦不足是其內(nèi)因，外感六淫、勞倦過度、情志內(nèi)傷等為其誘因[17]。有研究認(rèn)為，支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期最常見的證型是肺脾氣虛型，所以治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期祛邪扶正是關(guān)鍵[18-19]。

有研究表明，氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期的特征性改變，肺組織的肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增加，釋放多種介質(zhì)，從而破壞肺結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致疾病[20]。多數(shù)支氣管擴(kuò)張患者血清IgE升高，T細(xì)胞功能降低，存在免疫功能紊亂[21]。有研究顯示，支氣管擴(kuò)張患者血清IgE水平升高，并且肺功能FEV1、FEV1/FVC值下降，這可能與IgE介導(dǎo)局部和全身炎癥相關(guān)[22]。因此單純應(yīng)用阿奇霉素治療難以提高患者的免疫功能[19]。IL-4、IL-17是炎癥反應(yīng)早期的啟動(dòng)因素，可顯著增加氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞募集作用[23-24]。有研究顯示，支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-17、IL-4等炎癥因子水平升高，其中IL-17可以刺激多種細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，并且能夠激活支氣管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌中性粒細(xì)胞趨化因子，激活促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)，導(dǎo)致氣道慢性炎癥，并可通過促進(jìn)氣道平滑肌增生、遷移等多途徑參與氣道重塑[25]。所以抗感染、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力是治療支氣管擴(kuò)張的重要方法[26-27]。

本研究觀察阿奇霉素聯(lián)合自擬中藥方治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者的療效，中藥方由人參、黃芪、茯苓、半夏、橘紅、薏苡仁、白術(shù)、僵蠶、魚腥草、紫河車、菟絲子、五味子、炙甘草組成，方中人參味甘、微苦，性微溫，歸肺、脾、心經(jīng)，黃芪味甘，性溫，歸肺、脾經(jīng)，二者同為君藥，以補(bǔ)脾益肺；方中茯苓、白術(shù)為臣藥，茯苓甘、淡，性平，白術(shù)味苦，甘，性溫，二者健脾化痰祛濕，濕去脾旺，痰無由生，杜生痰之源；半夏、陳皮、薏苡仁、僵蠶、紫河車、菟絲子、五味子為佐藥，半夏辛，溫，入脾、胃經(jīng)，燥濕化痰，橘紅理氣寬中，燥濕化痰，有治痰先治氣，氣順痰消，半夏、橘紅二者相配協(xié)同化痰除濕、止咳，薏苡仁甘淡微寒上清肺熱而化痰，下利膀胱可滲濕，僵蠶味咸、辛，性平，化痰散結(jié)，痰濁日久易化熱，魚腥草性寒涼，歸肺經(jīng)，止咳清肺熱，五臟之傷，窮必及腎，以紫河車、菟絲子補(bǔ)腎納氣，止咳平喘，以杜生痰之本，復(fù)用少許五味子收斂肺氣，與半夏、陳皮，散收結(jié)合，相反相成，祛痰不傷正，邪去正復(fù)之義，均為佐藥；使以甘草，調(diào)和諸藥。現(xiàn)代研究顯示，黃芪可以顯著地提升吞噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)，促使淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高T淋巴細(xì)胞功能，因而可以增進(jìn)正常機(jī)體抗體的生成，提高機(jī)體的免疫功能[28]。人參、白術(shù)、紫河車也具有提高人體免疫力的作用[29-31]；薏苡仁、茯苓、半夏、僵蠶具有抗炎、抗過敏、抑菌等作用[32-35]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者的FEV1與FEV1/FVC高于治療前及對(duì)照組，IgE、IL-4、IL-17水平低于治療前及對(duì)照組，支氣管擴(kuò)張?jiān)俅伟l(fā)作率低于對(duì)照組，再次發(fā)作間隔時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組(均P<0.05)，提示自擬中藥方聯(lián)合阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者可有效地減輕患者炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，改善肺功能，降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，自擬中藥方聯(lián)合阿奇霉素治療支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期患者可有效地降低患者血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫功能，改善肺功能，并減少?gòu)?fù)發(fā)。支氣管擴(kuò)張的炎癥反應(yīng)及其免疫反應(yīng)機(jī)制非常復(fù)雜，本研究尚不能詳細(xì)地闡述IgE、IL-4、IL-17水平的改變與支氣管擴(kuò)張之間的具體機(jī)制，且本研究的樣本數(shù)量比較少，具有一定的局限性，今后需進(jìn)一步研究。