中分子量羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液作為體外循環(huán)預(yù)充液對凝血功能影響的臨床研究

胡 強，高國棟，于 坤，袁 媛，吉冰洋

羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液為羥乙基淀粉130／0.4氯化鈉注射液的升級產(chǎn)品，其分子量為130 000道爾頓，而且分子分布更加集中，作為體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）常規(guī)預(yù)充液，對凝血系統(tǒng)是否有影響，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。

血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）可以檢測從凝血開始至血栓溶解整個凝血過程，是一種實時監(jiān)測凝血功能的有效方法。以往研究表明［1－7］，TEG可用于多種臨床狀況下凝血功能的評估以及指導(dǎo)成分血液的輸注。在此基礎(chǔ)上，本研究計劃采用TEG檢測，觀察羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液用于成人ECC管路預(yù)充對術(shù)后凝血功能的影響，并觀察患者術(shù)后血制品的使用以及臨床恢復(fù)情況，為臨床成年患者安全合理的使用膠體液提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇首次成年擇期行冠狀動脈旁路移植術(shù)或換瓣手術(shù)患者作為研究對象。術(shù)前血流動力學(xué)穩(wěn)定，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級。術(shù)前肝腎功能、凝血功能檢測均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲、二次手術(shù)、急診手術(shù)以及術(shù)前肝腎功能、凝血功能檢測異常的患者。

1.2 病例分組 本試驗采用雙盲、隨機對照研究方法。根據(jù)以往相關(guān)研究筆者設(shè)定單側(cè)檢驗水準(zhǔn)為0.025，檢驗效能為80%，采用平行組設(shè)計，應(yīng)用樣本量估計專業(yè)軟件PASS 13，估算出所需樣本量為每組64例，考慮約5%的脫落率和隨機化需要，最終確定每組病例數(shù)為68例。

根據(jù)ECC管路預(yù)充膠體液種類及劑量不同，采用數(shù)字表法隨機將患者分為四組，每組68例：羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組（20 ml／kg，A組），羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組（40 ml／kg，B組），琥珀酰明膠組（20 ml／kg，C組），琥珀酰明膠組（40 ml／kg，D組）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（文號2017－969），所有患者均簽署了知情同意書，實驗過程中未違反實驗和倫理學(xué)原則。

1.3 麻醉和ECC 所有患者均在全麻、低溫、ECC下完成手術(shù)。

入選患者均使用索林S5人工心肺機、Stockert變溫水箱、Jostra氧合器、天津產(chǎn)ECC管道、寧波動脈微栓濾器、Medtronic靜脈氧飽和度監(jiān)測儀、氧合血停搏液灌注系統(tǒng)，血栓彈力圖最大幅度（maximal amplitude，MA）值、反應(yīng)時間（reaction time，R）值檢測使用美國haemonetics血栓彈力圖儀TEGR5000。

麻醉誘導(dǎo)采用芬太尼5～10μg／kg、維庫溴胺0.08～0.1 mg／kg、咪唑安定0.2 mg／kg靜脈注射。ECC開始前麻醉維持均采用芬太尼5～10μg／（kg·h）、維庫溴胺0.08～0.1 mg／（kg·h）靜脈泵入。ECC前后輔助通氣采用經(jīng)口氣管插管，呼吸次數(shù)10～14次／min、潮氣量10 ml／kg。

1.4 患者術(shù)前一般情況及術(shù)中監(jiān)測指標(biāo) 記錄患者年齡、性別、體重、身高、術(shù)前血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。

全部患者監(jiān)測橈動脈壓，術(shù)中常規(guī)監(jiān)測體溫和尿量。記錄手術(shù)時間、ECC時間、主動脈阻斷時間、麻醉初醒時間、術(shù)后呼吸機輔助通氣時間、ICU監(jiān)護時間、住院時間、術(shù)后24 h胸液引流量、術(shù)中及術(shù)后24 h紅細胞用量等指標(biāo)。

分別于轉(zhuǎn)前（T1）、魚精蛋白中和后15 min（T2）、ECC后4 h（T3）、術(shù)后24 h（T4）取血。檢測各時間點的血常規(guī)并記錄Hb及血小板計數(shù)（platet?let，PLT），采用血栓彈力圖分析儀檢測T1、T2、T3和T4的凝血功能、MA值和R值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析本研究采用意向處理分析。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行處理。數(shù)據(jù)計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計量資料均進行正態(tài)分布檢驗，若符合正態(tài)分布，組內(nèi)差異采用配對t檢驗，組間差異采用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。如不符合正態(tài)分布，則采用非參數(shù)分析。計數(shù)資料采用X2檢驗分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前一般情況 四組患者年齡、身高、體重、性別、手術(shù)種類及術(shù)前心功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 臨床結(jié)果 四組患者均無死亡。ECC時間、主動脈阻斷時間、術(shù)后呼吸機輔助通氣時間、ICU監(jiān)護時間、術(shù)中和術(shù)后24 h紅細胞用量、24 h胸液引流量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 患者凝血情況比較 組內(nèi)比較：Hb、PLT的A組、B組、C組和D組在各個時間點均有顯著性差異（P＜0.01）。TEG的MA值T2與T1比較，A組（P＝0.025）、B組（P＝0.002）、C組（P＝0.000）和D組（P＝0.001）均顯著減小；T3與T1比較，B組（P＝0.026）和C組（P＝0.005）均顯著減?。籘3與T4比較，A組（P＝0.010）、B組（P＝0.002）和C組（P＝0.012）均顯著減??；T2與T4比較，B組（P＝0.004）、C組（P＝0.003）和D組（P＝0.001）均顯著減??；T2與T3比較，D組（P＝0.003）顯著減小。R值T2與T1、T3、T4比較，A組、B組、C組和D組均顯著延長（P＝0.000）；T3與T1比較，A組（P＝0.015）、B組（P＝0.001）、C組（P＝0.002）和D組（P＝0.046）均顯著延長；T3與T4比較，A組（P＝0.04）、B組（P＝0.005）、C組（P＝0.042）和D組（P＝0.017）均顯著延長。

表1 四組患者術(shù)前一般情況比較（n＝68）

表2 四組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較（n＝68）

組間比較，B組PLT在T2時點組與A組、C組和D組有顯著性差異（P＝0.005）；MA值在T2時點B組與A組、C組和D組有顯著性差異（P＝0.009），見表3。

3 討 論

目前ECC最常用的膠體預(yù)充液主要有三種：羥乙基淀粉、明膠和白蛋白。白蛋白為膠體預(yù)充液的金標(biāo)準(zhǔn)，天然具有理想膠體的特點，但其有傳播血源性疾病的風(fēng)險，同時價格昂貴、來源有限，不可能作為ECC的常規(guī)預(yù)充液。

羥乙基淀粉是支鏈淀粉的高度分支衍生物，羥乙基淀粉不同的取代級對凝血和排出有重要差別。以往研究認為大量輸注羥乙基淀粉70／0.5或羥乙基淀粉200／0.5羥乙基淀粉會導(dǎo)致凝血功能障礙。而對于羥乙基淀粉130／0.4近年的臨床研究結(jié)論不一，有認為［8－11］容量治療中應(yīng)用大劑量的羥乙基淀粉130／0.4氯化鈉注射液對凝血功能無與臨床相關(guān)的影響，失血量與使用小劑量羥乙基淀粉200／0.5氯化鈉注射液比較沒有差異，輸血需求減少。也有大量研究認為中分子量羥乙基淀粉對凝血系統(tǒng)有顯著影響［12－13］。近年美國食品藥品監(jiān)督管理局甚至禁用羥乙基淀粉在施行ECC心臟直視手術(shù)的患者，并提出患者出現(xiàn)凝血功能障礙時應(yīng)立即停用羥乙基淀粉。羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液是羥乙基淀粉130／0.4氯化鈉注射液的升級產(chǎn)品，分子分布更加集中，電解質(zhì)成分更為生理，作為ECC常規(guī)預(yù)充液，對凝血系統(tǒng)是否有影響，目前國內(nèi)尚無相關(guān)報道。

明膠是一種簡單的小分子多肽，血漿半衰期2～4 h，體內(nèi)無蓄積，又可大量（40～50 ml／kg）輸注，因此本研究選擇明膠作為羥乙基淀粉電解質(zhì)溶液的對照組，并將ECC后4 h作為一個指標(biāo)檢測時間點。

表3 四組患者凝血指標(biāo)比較（n＝68）

ECC預(yù)充會使血液稀釋，ECC的機械損傷，異物表面接觸導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)激活也會對PLT的數(shù)量和功能造成損傷［14－15］，本研究中四組患者Hb濃度及PLT在ECC前均無顯著性差異，各組患者ECC停止后，魚精蛋白中和后15 min時血小板數(shù)量下降最多，隨著時間的延長，血小板數(shù)量明顯上升，這種變化也與以上研究相符。TEG檢測指標(biāo)中的MA，即最終形成的血凝塊的強度，反應(yīng)血小板和纖維蛋白原參與凝血的功能（80%PLT），其中血小板起決定性作用［16］，正常值為52～71 mm。羥乙基淀粉對凝血功能的影響主要表現(xiàn)在：降低血小板糖蛋白Ⅰb和Ⅱb／Ⅲa的表達；抑制纖維蛋白原和激活的血小板的結(jié)合，從而抑制內(nèi)源性凝血及血小板的黏附和聚集，本研究中將MA值作為主要觀察指標(biāo)。R值正常值為4～6 min，是指自檢測開始至最初的纖維蛋白形成的時間。R值延長，提示凝血因子缺乏或者血液稀釋，本研究中將R值作為次要觀察指標(biāo)。

本研究中各組患者在ECC前MA值均在正常范圍。羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組（40 ml／kg）在魚精蛋白中和后15 min時MA值與其余三組有顯著性差異；在ECC后4 h時，雖然MA值仍然比其余三組低，但是已經(jīng)沒有顯著性差異。在ECC后12 h、24 h時，四組患者的MA值均無顯著性差異。這表明羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組小劑量（20 ml／kg）預(yù)充時，不會對凝血功能造成額外影響；大劑量（40 ml／kg）預(yù)充時，對凝血功能會有一定影響，但經(jīng)過一個半衰期代謝后，凝血功能也基本恢復(fù)正常，這與PLT數(shù)量的下降表現(xiàn)一致。四組R值在每個時間點的變化都與血液稀釋程度呈正相關(guān)，而在每個時間點各組間差異并無顯著性，說明與其他三組相比羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組（40 ml／kg）對凝血因子的影響并無顯著性差異。各組的24 h胸液引流量、術(shù)中和術(shù)后紅細胞使用量也沒有顯著性差異，也說明大劑量羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液組（40 ml／kg）對凝血功能影響有限。

綜上所述，筆者認為中分子量羥乙基淀粉130／0.4電解質(zhì)注射液作為ECC預(yù)充液，當(dāng)劑量小于40 ml／kg時對機體凝血功能不會造成明顯影響。