急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療

宋貴軍

摘要：急性缺血性腦卒中（AIS）患者因大腦內(nèi)動脈突然閉塞，阻斷了供應(yīng)大腦的血液，臨床上多出現(xiàn)一側(cè)面部麻木或嘴角歪斜、一側(cè)肢體無力或麻木、言語笨拙或語言理解障礙等癥狀。如果治療出現(xiàn)延遲，腦組織缺血時間將會延長并出現(xiàn)不可逆的壞死，神經(jīng)系統(tǒng)功能可能會永久缺損。近年來世界各國在靜脈溶栓治療研究方面取得了較大的進(jìn)展，本研究對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的年齡、藥物、劑量、時間窗及溶栓效果的影響因素進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：急性缺血性腦卒中;靜脈溶栓;神經(jīng)系統(tǒng)

中圖分類號：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.014

文章編號：1006-1959（2020）17-0047-04

Abstract：Acute ischemic stroke （AIS） patients have a sudden occlusion of the internal cerebral artery， blocking the blood supply to the brain. Clinically， they often have facial numbness or crooked mouth， weakness or numbness of one limb， clumsy speech or language comprehension disorder and other symptoms. If the treatment is delayed， the ischemic time of the brain tissue will be prolonged and irreversible necrosis will occur， and the nervous system function may be permanently impaired. In recent years， countries around the world have made great progress in the research of intravenous thrombolytic therapy. This study summarizes the influencing factors of age， drugs， dose， time window and thrombolytic effect of intravenous thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke.

Key words：Acute ischemic stroke;Intravenous thrombolysis;Treatment

在世界范圍內(nèi)每年約有1200萬人新發(fā)缺血性腦卒中。腦卒中因其高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率，而給患者造成巨大傷害[1]。腦卒中臨床診斷后將按流程進(jìn)行評價和治療，其首要目標(biāo)是阻止或逆轉(zhuǎn)腦損害[2，3]。急性缺血性腦卒中是一種心腦血管疾病，主要病因是腦部的動脈血管出現(xiàn)了堵塞血管血液流通的栓柱，這樣就會導(dǎo)致腦部缺少血液供給而產(chǎn)生的壞死現(xiàn)象。常見栓柱有心源性栓柱、非心源栓柱及還有少見的特殊栓柱類型以下3種類型，特殊栓柱類型尚未明確的來源。非心源栓柱的危險性較大，可以劃分成癌栓類型，空氣栓柱，脂肪栓柱3個類型。心源性栓柱較為常見，部分患者出現(xiàn)心臟病癥狀時，主要表現(xiàn)為心房功能的顫抖波動，或者是出現(xiàn)更加嚴(yán)重的心功能衰竭，造成心源性栓柱的形成。美國神經(jīng)疾病和卒中研究院研究結(jié)果顯示靜脈溶栓治療急性缺血性卒中具有明顯益處[4]。靜脈溶栓是最早用于治療AIS的方法，現(xiàn)已成為國內(nèi)外指南推薦的首選治療措施[5]，具有操作簡便易行、啟動延遲時間短、見效迅速等優(yōu)勢，但同時也有選擇性低，易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化及閉塞血管再灌注率低等局限[6]。雖然靜脈溶栓治療的缺點(diǎn)有嚴(yán)格的時間窗限制，嚴(yán)格的適應(yīng)證，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的出血等不良反應(yīng)[7]，但有效的靜脈溶栓治療仍然是早期急性缺血性卒中的重要措施。本文就急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的年齡、藥物、劑量、時間窗及溶栓效果的影響因素進(jìn)行綜述。

1溶栓年齡

以往研究顯示[8]，對80歲以下的患者進(jìn)行溶栓治療可顯著改善患者的臨床結(jié)局及預(yù)后，使患者從治療中獲益。研究顯示[9，10]，對80歲以上的患者進(jìn)行溶栓治療并不能使患者的獲益降低，尤其是早期治療時。但2016年的一項(xiàng)研究表明，對發(fā)病3 h內(nèi)的80歲以上與80歲以下患者進(jìn)行溶栓，效果相似[11]。近期有研究表明對年齡≥90歲的患者用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）靜脈溶栓治療的癥狀性出血率與66～89歲患者相當(dāng)，但死亡率更高，預(yù)后更差[12]。2013年美國心臟協(xié)會/卒中協(xié)會（AHA/ASA）急性缺血性卒中治療指南推薦不限制在3 h內(nèi)進(jìn)行溶栓的患者年齡，但對于在3～4.5 h內(nèi)進(jìn)行溶栓的患者年齡要限制在80歲以下[13]。最新頒布的2017年急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學(xué)會科學(xué)聲明中提出，高齡AIS患者出血風(fēng)險和死亡率均高于年輕患者，總體預(yù)后差，但這并不改變?nèi)芩ㄖ委熕鶐淼墨@益。年齡只是溶栓治療的相對禁忌證，在臨床工作中可綜合考慮患者具體情況和患者及家屬的治療期望開展溶栓治療。

2溶栓藥物

第1代溶栓藥物以鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）為代表的非選擇性纖溶酶原激活劑，通過激活血栓內(nèi)無活性的纖溶酶原從而使纖維蛋白原溶解，但由于選擇性差極易產(chǎn)生全身高纖溶狀態(tài)，目前在臨床已很少使用。第2代溶栓藥物以阿替普酶（rtPA）為代表的選擇性纖溶酶原激活劑;rtPA是一種絲氨酸蛋白酶，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其本質(zhì)是重組人組織型纖溶酶原激活物[14]，可選擇性的與血栓表面的纖維蛋白原結(jié)合，活化纖溶酶原，并在局部溶解血栓，避免了全身高纖溶血癥，是唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于急性缺血性腦卒中溶栓治療的藥物。第3代溶栓藥物以替奈普酶、去氨普酶為代表的新型溶栓藥物。替奈普酶是第一批rtPA的半合成和替代藥物之一，具有更長的半衰期和對纖維蛋白更高的親和力。目前至少有一項(xiàng)研究證明了與IV-tPA相比，血管再通的成功率提高，最終臨床結(jié)果良好，且并發(fā)出血風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。然而，一項(xiàng)正在進(jìn)行的關(guān)于替奈普酶的隨機(jī)對照試驗(yàn)，即NOR-TEST（挪威替奈普酶中風(fēng)試驗(yàn)）研究發(fā)現(xiàn)，給予0.4 mg/kg替奈普酶和0.9 mg/kg阿替普酶的干預(yù)，兩組患者的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均無明顯差異;在安全性方面，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率也無差異[16]。雖然第3代溶栓藥物目前尚未被批準(zhǔn)上市，但前期研究已經(jīng)證實(shí)新型溶栓藥物的活性更優(yōu)于rtPA，為急性缺血性腦卒中的溶栓治療提供了一個新的發(fā)展方向。

3藥物劑量

中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦rtPA標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），建議先在1 min內(nèi)靜脈推注總量的10%，余量溶于100 ml的生理鹽水采用靜脈滴注方式，時間限制在1 h內(nèi)[17]。朱建建等[18]的研究納入了40例在發(fā)生AIS3 h內(nèi)溶栓的患者，比較了低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的療效，結(jié)果顯示低劑量rtPA的終點(diǎn)事件發(fā)生率比標(biāo)準(zhǔn)劑量組高;但在癥狀性腦出血方面，低劑量組安全性更高， 7 d死亡率更低，兩組90 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Lin Z等[19]的研究結(jié)果表明，應(yīng)用低劑量rtPA進(jìn)行溶栓治療雖然可能會導(dǎo)致傷殘率有所升高，但卻可以有效地降低患者的癥狀性腦出血率、提高患者的存活率。因此在臨床工作中醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)有效權(quán)衡患者的獲益和風(fēng)險，對于腦出血高風(fēng)險的患者，可考慮使用低劑量rtPA治療，可降低早期危害。

4溶栓時間窗

rtPA靜脈溶栓治療已成為發(fā)病3 h內(nèi)的AIS患者的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療。在癥狀出現(xiàn)后4.5 h內(nèi)使用rtPA得到了歐洲合作急性卒中研究（ECASS）Ⅲ試驗(yàn)的支持，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)，對800例發(fā)病后3～4.5 h內(nèi)的AIS患者給予0.9 mg/kgrtPA靜脈注射或安慰劑，阿替普酶組患者的有利結(jié)局為52.4%，顱內(nèi)出血發(fā)生率增加27%，但死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）[20]?；贓CASS Ⅲ的研究結(jié)果，歐洲卒中組織（ESO）及AHA/ASA先后推薦將rtPA靜脈溶栓的時間窗延長至發(fā)病后的4.5 h內(nèi)。2012年歐洲卒中大會上發(fā)布的第三次國際卒中研究（IST-3）證實(shí)了發(fā)病3 h內(nèi)溶栓的有效性，并提出可將溶栓時間窗延長至發(fā)病6 h;研究顯示[21]，缺血性腦卒中發(fā)病后6 h內(nèi)靜脈給予rtPA或安慰劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)并對此進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果表明在發(fā)病后3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓可使患者顯著獲益，6 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓盡管存在早期風(fēng)險，但可顯著改善患者的臨床結(jié)局及預(yù)后，故應(yīng)盡早對AIS患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，避免延誤。楊秀生的研究已完成對溶栓患者的3年隨訪并分析得出結(jié)論：在缺血性腦卒中發(fā)病后6 h內(nèi)使用rtPA進(jìn)行溶栓，不僅可以輕度降低患者3年內(nèi)的死亡風(fēng)險，對于那些能夠平穩(wěn)度過急性期并存活的患者，rtPA治療還可以顯著提高患者的長期存活率[22]。盡管IST-3等研究提出延長溶栓治療時間窗可能使更多的AIS患者受益，但尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將溶栓時間窗擴(kuò)展至 ? ? 6 h。在2015年AHA/ASA急性缺血性卒中治療指南中，rtPA溶栓時間窗依舊限制在發(fā)病后4.5 h以內(nèi)，并應(yīng)盡一切努力縮短開始治療時的任何延誤。2017年急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學(xué)會科學(xué)聲明中指出發(fā)病4.5 h內(nèi)符合適應(yīng)證的AIS患者推薦基于臨床和顱腦CT平掃選擇給予rtPA靜脈溶栓治療，越早溶栓，獲益越大、風(fēng)險越小;對于高出血風(fēng)險患者，可以選擇靜脈給予低劑量rtPA;對于沒有條件使用rtPA但發(fā)病在6 h內(nèi)符合適應(yīng)證的AIS患者可考慮靜脈給予UK[23]。

5影響溶栓效果的因素

5.1低溫 ?低溫治療策略是目前正在進(jìn)行的臨床課題。鄭容等[28]的研究將36例接受IVT的缺血性腦卒中患者隨機(jī)分成兩組，一組接受溶栓治療后，使用體表冷卻裝置和尿道冷生理鹽水灌注使患者體溫處于亞低溫，另一組患者接受溶栓治療后，進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的重癥腦卒中監(jiān)護(hù)病房，結(jié)果顯示，兩組中均有7例患者（占39%）獲得了較好的療效（MRS0-2），但是常溫組比亞低溫組出現(xiàn)差的療效（MRS4-6）的比例要高（44% vs. 22%）。

5.2缺血性腦卒中的亞型 ?研究顯示，對于缺血性腦卒中患者，溶栓治療有較好的療效。但是，目前較少有研究是專門針對缺血性腦卒中的亞型研究。腔隙性腦梗死為其中亞型之一，占缺血性腦卒中的比例為25%左右，盡管急性顱內(nèi)血管成像技術(shù)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床，但是腔隙性腦梗死是否接受溶栓治療仍存在爭議。Shi J等[29]對463例腔隙性腦卒中患者資料進(jìn)行分析，患者均接受了標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中醫(yī)療預(yù)防和護(hù)理，其中69例接受IVT，結(jié)果顯示，兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率以及3個月后的神經(jīng)功能缺損均未見明顯異常。曲典等[30]在臨床上發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中患者中，其中30%～40%的患者在發(fā)病時不出現(xiàn)動脈閉塞。對于這類患者是否使用溶栓治療，目前無此方面已證實(shí)的療效，但卻存在一定的風(fēng)險。

5.3其他因素 ?代景溫等[31]對140例接受IVT的缺血性腦卒中患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對于栓子<10 mm的患者，溶栓后的再通率為70%～80%，栓子10～ ? 20 mm，20～30 mm，>30 mm的患者，溶栓后再通率分別為50%～70%，30%～50%，20%～30%。并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在此140例患者中，位于基底動脈>30 mm的栓子的溶栓再通率要高于位于大腦中動脈的 ? ? 8 mm左右栓子的溶栓再通率。胡永利等[32]對急性缺血性腦卒中合并有腦水腫的患者進(jìn)行溶栓治療后觀察療效，發(fā)現(xiàn)合并有腦水腫的患者，溶栓的療效差，并且病死率高。曹光軍等[33]研究納入443例腦卒中患者，其中缺血性腦卒中患者為240例，給予缺血預(yù)處理的輔助治療并結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療，或者單純選擇標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療，結(jié)果顯示，兩組3個月后的臨床療效無顯著差異。另外，曹偉[34]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者如果病變損傷的部位大部分位于白質(zhì)，則溶栓治療的療效比病變損傷的部位大部分位于灰質(zhì)的患者療效好，可能與病損的白質(zhì)比灰質(zhì)更易發(fā)生病變的逆轉(zhuǎn)有關(guān)。

6總結(jié)

溶栓是最有效的方法，可以快速恢復(fù)梗死區(qū)域的血液供應(yīng)并治療急性腦梗死。溶栓治療的熱點(diǎn)是擴(kuò)大溶栓的時間窗口，選擇溶栓途徑，增加血管的再通率等。目前，靜脈溶栓的時間窗口為4.5 h，今后可能會進(jìn)一步延長至6 h。溶栓患者的年齡可以超過 80歲; SolitaireFR和Trevo等的新型血栓切除設(shè)備也為此類患者接受治療提供選擇。未來如何減少從癥狀發(fā)作到開始治療的時間，擴(kuò)大治療時間和治療人群以及提供多種溶栓途徑仍然有待解決。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的發(fā)展，溶栓治療的前景值得期待。

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收稿日期：2020-05-27;修回日期：2020-06-18

編輯/宋偉