來曲唑促排卵治療不同基礎(chǔ)激素水平多囊卵巢綜合征患者的臨床研究

高嘉悅 王德佳 陳慧春 楊波 司凡 陸宏艷 崔玉婕 梅艷芳 黨翠玲 金艷文

【摘?要】目的：探討不同基礎(chǔ)激素水平多囊卵巢綜合征（PCOS）患者給予來曲唑（LE）促排卵治療，雄烯二酮（A）、黃體生成素（LH）、雌激素（E2）水平的變化，和對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率的影響。方法：選擇LE5mg促排卵治療的PCOS患者90例作為實(shí)驗(yàn)組，根據(jù)月經(jīng)第三天血激素進(jìn)行分組，選取排卵正常且激素水平正常婦女30例作為對(duì)照組，記錄隨著優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育A、LH、E2、子宮內(nèi)膜厚度變化及臨床妊娠率。結(jié)果：高LH組LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度在各次檢測中均高于對(duì)照組與PCOS激素正常組，妊娠率低于其他各組;5組患者LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;不同卵泡發(fā)育時(shí)期患者LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;5組患者LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度隨卵泡發(fā)育的變化趨勢有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：LE促排卵療效肯定?；A(chǔ)A高可能與妊娠結(jié)局無相關(guān)性，但基礎(chǔ)LH高可導(dǎo)致妊娠率降低，故單純A升高的PCOS患者可無需降雄預(yù)處理，直接促排卵治療;對(duì)于單純LH升高及同時(shí)高A高LH的PCOS患者建議先預(yù)處理，再促排卵治療。

【關(guān)鍵詞】來曲唑;多囊卵巢綜合征;排卵治療;高雄激素血癥;高黃體生成素

【中圖分類號(hào)】R711???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）10-0011-02

PCOS是一種最常見的婦科內(nèi)分泌疾病，典型臨床表現(xiàn)包括：高雄激素血癥、無排卵或稀發(fā)排卵、胰島素抵抗和新陳代謝并發(fā)癥等[1]。數(shù)據(jù)表明40%-60%的PCOS女性會(huì)有LH升高（卵泡期LH≥10U/L）[2]。治療PCOS常用促排卵藥，LE因有使單個(gè)優(yōu)勢卵泡發(fā)育的優(yōu)點(diǎn)，卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降低[3]，廣泛應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)。本課題研究LE用于不同基礎(chǔ)激素水平的PCOS患者促排卵治療后A、LH及E2的變化，和子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率的影響。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象

研究2019年1月-2020年1月在承德市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診，并確診PCOS且應(yīng)用LE5mg促排卵治療的患者，根據(jù)月經(jīng)第三天血激素水平篩選實(shí)驗(yàn)組患者共90例，其中PCOS激素正常組30例、高雄組30例、高LH組15例、高雄高LH組15例。收集排卵正常、激素水平正常且指導(dǎo)同房的婦女30例的病歷資料為對(duì)照組。研究前均取得患者書面知情同意。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①根據(jù)2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會(huì)和美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)鹿特丹會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)確診的PCOS患者;②不孕癥1年以上;③依據(jù)月經(jīng)第三天血激素水平：A<3.30ng/ml且LH<10U/L的患者納入PCOS激素正常組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且LH<10U/L的患者納入高雄組;A<3.30ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高LH組;3.30ng/ml≤A<6.60ng/ml且10U/L≤LH≤20U/L的患者納入高雄高LH組;④子宮輸卵管造影正常;⑤精液正常。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①患有性傳染病或泌尿生殖系統(tǒng)急性感染者;②患子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥者;③患有遺傳疾病不適合生育者;④近3個(gè)月服用致畸藥物、接觸過量放射線或毒物者;⑤嚴(yán)重軀體疾病或精神心理疾病者;⑥排除其他原因引起的高雄激素血癥患者。

1.4研究方法

實(shí)驗(yàn)組于月經(jīng)第三天口服LE5mg/d，連用5天，于月經(jīng)第三天及優(yōu)勢卵泡直徑10-12mm（記錄 1）、14-16mm（記錄 2）、18-20mm（記錄3）時(shí)，分別記錄子宮內(nèi)膜厚度及E2、A、LH水平。實(shí)驗(yàn)組經(jīng)B超監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有卵泡直徑≥20mm即為成熟卵泡，予HCG10000單位肌注，并囑于 HCG日及次日同房。所有研究對(duì)象需于排卵后14d進(jìn)行HCG檢測，若結(jié)果呈陽性，且7d后經(jīng)陰道超聲檢查見孕囊，診斷臨床妊娠。若排卵14d時(shí)檢測HCG陽性，但逐漸轉(zhuǎn)陰性，診斷生化妊娠。若應(yīng)用LE觀察至停藥后第10天仍無卵泡發(fā)育，則本次促排卵失敗。對(duì)照組不予任何干預(yù)，血樣采集、陰道B超檢查時(shí)間及妊娠結(jié)局判定同觀察組。

1.5統(tǒng)計(jì)方法研究

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)分析。①計(jì)數(shù)資料使用百分比或率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，四格表中1≤T<5，用Continuity Correction方法進(jìn)行計(jì)算;四格表中T<1，采用 Fisher 確切概率法計(jì)算;②統(tǒng)計(jì)后為正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，采用單因素方差分析或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析計(jì)算;③P<0.05時(shí)差異顯著且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1不同卵泡發(fā)育時(shí)期對(duì)LH、A、E2及子宮內(nèi)膜的影響

①5組患者LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;②不同卵泡發(fā)育時(shí)期患者的LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;③5組患者的LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

與對(duì)照組比較：④PCOS激素正常組在記錄3時(shí)LH水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤高雄組月經(jīng)第三天LH、A及E2與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄1、記錄2時(shí)A與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄3時(shí)LH、A與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑥高LH組在月經(jīng)第三天LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄1時(shí)LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄2時(shí)LH、A及子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄3時(shí)A、E2及子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑦高雄高LH組在月經(jīng)第三天、記錄1、記錄2及記錄3時(shí)LH、A與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

與PCOS激素正常組比較：⑧高雄組在月經(jīng)第三天、記錄2及記錄3時(shí)LH、A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在記錄 1時(shí)A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑨高LH組在月經(jīng)第3天、記錄1、記錄2及記錄3時(shí)LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度與PCOS激素正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。⑩高雄高LH組在月經(jīng)第3天、記錄1、記錄2及記錄3時(shí)LH、A與PCOS激素正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1及圖1、2、3、4。

2.2臨床妊娠率比較

表2經(jīng)行×列表資料的Fisher確切概率法檢驗(yàn)后p=0.035，所以可以認(rèn)為各組別之間的妊娠率存在差異性，進(jìn)一步χ2分割檢驗(yàn)。

從表2可以看出對(duì)照組及PCOS激素正常組百分率相差最小，把它們分割出來作χ2檢驗(yàn)，χ2=0.073，P=0.0787>0.05，故兩組可合并;高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗(yàn)，得：χ2=0.156，P=0.693>0.05;同理對(duì)照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組分割出來作χ2檢驗(yàn)，得：χ2=2.835，P=0.092>0.05。最后對(duì)照組及PCOS激素正常組和高雄組及高雄高LH組與高LH組比較作χ2檢驗(yàn)，得P=0.021<0.05。

2.3經(jīng)過上述計(jì)算綜合后可以得出

表2經(jīng)χ2分割法檢驗(yàn)后，可以認(rèn)為：高LH組與各組比較妊娠率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

PCOS特征體現(xiàn)為高雄激素血癥，引發(fā)A升高的病理生理機(jī)制不明確，國內(nèi)外較為認(rèn)同的是由于下丘腦高脈沖頻率分泌GnRH，利于LH合成。過量分泌的LH導(dǎo)致黃素化未破裂卵泡綜合癥（LUFS）的發(fā)生[4]。同時(shí)也使卵泡膜細(xì)胞活性過度增強(qiáng)，導(dǎo)致過多A的產(chǎn)生[5]。

雄烯二酮是卵巢源性的雄激素指標(biāo)，敏感性高[6]，本研究選取雄烯二酮作為檢測高雄激素血癥的指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)證明LH刺激卵泡膜細(xì)胞分泌A增多，以A為底物的芳香化酶表達(dá)增加，經(jīng)轉(zhuǎn)化生成E2[7]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)部分PCOS患者由于CYP19A1基因多態(tài)性引起各種不同大小的卵泡P450芳香化酶mRNA的水平較低[8]，限制A轉(zhuǎn)化為E2，A堆積，水平升高。

LE的半衰期為2d，但體內(nèi)完全清除需要5個(gè)半衰期，因此LE可能對(duì)整個(gè)卵泡期的E2存在持續(xù)影響[9]。盡管LE降低E2，但足以維持晚卵泡期的卵泡及子宮內(nèi)膜發(fā)育[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)使用LE排卵的患者與對(duì)照組比較LH、A、E2及子宮內(nèi)膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這是由于使用LE后A向E2轉(zhuǎn)化受到抑制，無法形成有效的LH峰，使用HCG破卵治療后，除高LH組外其余各組均獲得滿意的妊娠率，說明LE雖抑制E2水平，但對(duì)子宮內(nèi)膜及卵泡的生長發(fā)育影響不大，可見LE促排卵效果確切。

高雄組患者LH水平雖在正常范圍，但明顯高于PCOS激素正常組，刺激卵泡膜細(xì)胞活性增強(qiáng)，分泌過多A，同時(shí)可能存在卵泡刺激P450芳香化酶mRNA激活物的不足，導(dǎo)致A堆積，由于過量的A刺激顆粒細(xì)胞中卵泡刺激素受體（FSHR）的表達(dá)增加，使得FSH相對(duì)缺乏，從而誘導(dǎo)竇卵泡閉鎖，導(dǎo)致卵泡發(fā)育過早停滯。使用LE促排卵治療后可使下丘腦分泌合成FSH增加，使優(yōu)勢卵泡對(duì)FSH的刺激更加敏感，獲得較好的妊娠結(jié)局。

同樣本研究中高雄高LH組患者由于高水平LH導(dǎo)致A分泌過多，使用LE后，隨著卵泡發(fā)育，其E2水平及子宮內(nèi)膜厚度與對(duì)照組及PCOS激素正常組未見明顯差異，LH持續(xù)較高水平，無法形成有效峰值，同樣需要使用HCG破卵治療，但我們?nèi)园l(fā)現(xiàn)該組患者妊娠率相對(duì)較低，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

高LH組分別與對(duì)照組、PCOS激素正常組LH、E2及子宮內(nèi)膜厚度的差異顯著，且E2及子宮內(nèi)膜厚度隨卵泡發(fā)育變化趨勢的差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測PCOS患者由于高水平LH導(dǎo)致芳香化酶表達(dá)增加，使該組E2較高。LH持續(xù)處于高水平，無法形成周期性及有效的LH峰，較高水平的LH誘導(dǎo)卵子過早老齡化，同時(shí)由于過高的E2易使子宮內(nèi)膜容受性下降，影響受精卵著床，妊娠率低。

綜上，LE促排卵效果好，聯(lián)合使用HCG破卵治療使PCOS患者獲得較好的妊娠率。本研究樣本量較少，需通過進(jìn)一步研究獲得更加確切的結(jié)論，仍有待改進(jìn)。高雄組患者妊娠率略低于對(duì)照組及PCOS激素正常組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較高水平的基礎(chǔ)A與妊娠結(jié)局可能無相關(guān)性。但基礎(chǔ)LH高可通過影響A、卵子質(zhì)量，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜厚度、受精率、著床率，使妊娠率降低。所以，單純A升高的PCOS患者在臨床治療中無需降雄預(yù)處理，直接促排卵治療，縮短治療周期，減少治療費(fèi)用，緩解病人精神壓力。對(duì)于單純LH升高同時(shí)高A高LH的PCOS患者建議先進(jìn)行預(yù)處理，再促排卵治療，以獲得良好的妊娠結(jié)局。

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基金項(xiàng)目：

河北省承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201706A020）