術(shù)前頸動脈斑塊動態(tài)增強磁共振成像對支架置入后再狹窄發(fā)生的預(yù)測價值

葛曉乾，李 曉，趙輝林，孫貝貝，許建榮，劉曉晟

1. 山東省立醫(yī)院西院影像科，濟南 250022；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院放射科，上海 200127

近年來介入技術(shù)得到了快速的發(fā)展，頸動脈支架置入術(shù)（arotid artery stenting，CAS）已成為治療頸動脈狹窄的重要方法。但是CAS 不能一勞永逸地解決頸動脈狹窄的問題，仍有可能發(fā)生支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR），并且ISR 臨床治療相對困難，已成為限制CAS 臨床應(yīng)用的主要原因[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)，ISR 與斑塊局部的炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系，多種炎癥細胞和炎癥因子參與了內(nèi)膜過度增生的病理過程，并最終導(dǎo)致ISR 形成。然而目前ISR 研究僅停留于血清學(xué)的相關(guān)性分析，缺乏直接病理學(xué)證據(jù)。應(yīng)用于頸動脈斑塊的動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）為斑塊炎癥評估提供了新的影像手段，突破了既往局限于對斑塊形態(tài)學(xué)的評估。研究表明，DCE-MRI 成像技術(shù)可從微循環(huán)層面無創(chuàng)、可視化、定量化地評估斑塊的炎癥活動[2]。DCEMRI 技術(shù)是在靜脈團注對比劑前、中、后多個期相，連續(xù)、快速、動態(tài)地掃描，示蹤對比劑在目標組織中流入、擴布和廓清的情況，并通過所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行定量化。容積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans，指對比劑從血管內(nèi)向血管外細胞外間隙（extravascular-extracellular space，EES）流入的轉(zhuǎn)移常數(shù)；速率常數(shù)kep，是指對比劑從EES 向血管內(nèi)回流的轉(zhuǎn)移常數(shù)；EES 容積分數(shù)ve，指EES 占單位體積的比例；血漿容積分數(shù)vp，指每單位體積血漿容積[3-4]。本研究目的是通過應(yīng)用DCE-MRI 技術(shù)，前瞻性研究CAS 術(shù)前斑塊內(nèi)炎癥與術(shù)后再狹窄的相關(guān)性，評估DCE-MRI 預(yù)測ISR 的能力。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2016 年6 月至2018 年12 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)外科診治的單側(cè)頸動脈狹窄并擬行CAS治療的患者為研究對象。入組患者需同時滿足以下標準：①符合CAS 手術(shù)適應(yīng)證。②同意參與本研究并簽署知情同意書。③無MRI 檢查禁忌證。排除標準：① 非粥樣硬化性疾病引起的頸動脈狹窄，如夾層、血管炎、放射性損傷等。②手術(shù)側(cè)頸動脈管腔閉塞。③非粥樣硬化原因引起的相似臨床癥狀，如顱內(nèi)腫瘤、出血、煙霧病等。收集并記錄患者一般資料、相關(guān)臨床危險因素及臨床癥狀（缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）。

1.2 CAS

1.2.1 圍手術(shù)期用藥 入組的所有患者術(shù)前至少3 d 口服雙重抗血小板聚集藥物（阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d）；術(shù)中全身肝素化；術(shù)后至少6 個月口服雙重抗血小板聚集藥物（阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d）。 入組的高血脂、高血壓和高血糖患者均按治療原發(fā)病的方案用藥。

1.2.2 手術(shù)操作過程 局部麻醉下經(jīng)股動脈穿刺，放置8F 導(dǎo)引導(dǎo)管至頸動脈近端狹窄處，所有患者均于狹窄遠端置入An-gioguard 保護濾過傘（Cordis 公司，美國）；使用合適的Maverick 球囊（波科公司，美國）預(yù)擴，撤出球囊，行頸動脈造影評估預(yù)擴效果；置入合適規(guī)格的Precise 支架（Cordis 公司，美國），球囊后擴，再次造影評估支架及后擴效果，順序退出保護裝置、導(dǎo)管及導(dǎo)絲系統(tǒng)，縫合股動脈，壓迫器加壓包扎。

1.2.3 術(shù)后隨訪 隨訪時間為術(shù)后6 個月，行頸動脈造影檢查判斷患者是否發(fā)生ISR；當造影檢查示管腔直徑較支架置入術(shù)后減小30%時，則判斷為發(fā)生ISR[5]。記錄患者術(shù)后事件。

1.3 MRI 掃描

1.3.1 MRI 掃描設(shè)備 采用3.0T 磁共振掃描儀（Philips Intera Archieva 3.0T TX）和專用表面頸動脈線圈檢測。所有入組患者在CAS 術(shù)前1 周內(nèi)完成頸動脈MRI 檢查。

1.3.2 頸動脈VW-MRI 掃描 受檢者仰臥于檢查床上，抬高下頜，使頸部充分暴露；通過定位線光標調(diào)整頸部位置，橫斷面光標置于頸動脈分叉處，矢狀位光標置于頸部中線位置。將頸動脈表面線圈包繞于頸部并固定，囑患者平穩(wěn)呼吸，掃描過程中盡量減少活動以減輕運動偽影。先行雙側(cè)頸動脈三維時間飛躍法（3D-TOF）MRA 掃描，根據(jù)MRA 圖像判斷頸動脈分叉處位置、斑塊大致位置、范圍，再行VW-MRI 序列掃描。VW-MRI 掃描序列：T1 加權(quán)序列（T1WI），共16 層；T2 加權(quán)序列（T2WI），共16層；3D 磁化準備快速梯度回波序列（3D MP-RAGE），共32 層圖像（表1）。

1.3.3 頸動脈DCE-MRI 掃描 DCE-MRI 掃描緊接于VWMRI 掃描后，第1 期動態(tài)掃描結(jié)束后，使用高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注入馬根維顯（拜耳公司，德國）0.1 mmol/kg， 速率1.5 mL/s，而后連續(xù)19 期動態(tài)掃描。掃描參數(shù)見表1。為確保藥代動力學(xué)參數(shù)計算的準確性，應(yīng)用上海聯(lián)影公司設(shè)計的軟件對DCE-MRI 多期圖像進行嚴格配準以校正掃描過程中由于呼吸或血管搏動引起的運動偽影。

表1 頸動脈VW-MRI 和DCE-MRI 序列的成像參數(shù)Tab 1 Imaging parameters of carotid artery VW-MRI and DCE-MRI sequence

1.4 圖像分析

1.4.1 圖像質(zhì)量評分 在圖像分析前，由2 名神經(jīng)影像診斷專業(yè)高年資醫(yī)師評估MRI 圖像質(zhì)量。參考既往研究[6]，依據(jù)圖像信號噪聲比將圖像質(zhì)量分為1 ～5 級（1 級最差，5 級最佳），評分≤2 級的圖像將不納入統(tǒng)計分析。當2 位醫(yī)師評分不一致時協(xié)商解決。

1.4.2 頸動脈VW-MRI 圖像分析 對獲取的MRI 圖像采用VesselMass 斑塊分析軟件進行處理，通過勾畫血管壁內(nèi)側(cè)緣、外側(cè)緣及斑塊內(nèi)各成分獲得頸動脈斑塊定性及定量指標，斑塊成分定性（脂質(zhì)核心、斑塊內(nèi)出血、鈣化、斑塊潰瘍）和斑塊負荷指標（最大和平均管壁標準化指數(shù)、狹窄度）[7-8]。

1.4.3 頸動脈DCE-MRI 圖像后處理 所有圖像分析和后處理均由2 位具有10 年以上神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師分別獨立完成，測量前隱去入組者臨床信息且測量順序隨機。采用MIStar visualization 軟件中Extended Tofts 線性模型，計算出Ktrans、kep、ve和vp。選擇手術(shù)側(cè)斑塊進行測量，手動勾畫斑塊最大截面，避開管腔及周圍組織。2 位醫(yī)師的測量結(jié)果取平均值納入后續(xù)統(tǒng)計分析。

1.5 統(tǒng)計分析

定量資料以x—±s表示，連續(xù)定量資料采用單因素方差分析或秩和檢驗分析；定性變量以頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗。應(yīng)用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評價DCE-MRI 參數(shù)測量的一致性。采用單因素和多因素Logistic 回歸分析DCE-MRI 與ISR的相關(guān)性。采用受試者工作特征（receiver characteristic operator，ROC）曲線計算DCE-MRI 參數(shù)預(yù)測ISR 的敏感度、特異度及最佳閾值。采用 SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況

本研究共招募47 例患者滿足入組與排除標準，其中7 例患者數(shù)據(jù)未納入分析（2 例患者圖像質(zhì)量欠佳，5 例患者未能完成術(shù)后第6 個月隨訪），最終共40 例患者數(shù)據(jù)［（女性9 例，男性31 例，平均年齡（60.75±6.03）歲］納入分析。

2.2 再狹窄組與無再狹窄組比較

依據(jù)第6 個月復(fù)查結(jié)果，將入組患者分為再狹窄組與無再狹窄組，其中再狹窄組共8 例（20%），無再狹窄組32 例（80%）。DCE-MRI 參數(shù)中，Ktrans和vP在2 組中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，P=0.037）（圖1）。表2 示2 組患者的臨床信息、斑塊MRI 形態(tài)特征和DCE-MRI 參數(shù)的對比。

圖1 無狹窄組及再狹窄組Ktrans 和vP 偽彩圖Fig 1 Pseudo color maps of Ktrans and vP of non-ISR group and ISR group

表2 入組患者基本臨床信息和斑塊特征Tab 2 Baseline clinical data and plaque features of patients

2.3 DCE-MRI 與ISR 的相關(guān)性

校正單因素分析中P＜ 0.1 的ISR 危險因素，包括Ktrans（P=0.000）、vP（P=0.043）、高 血 脂（P=0.084）和支架長度（P=0.092），逐步多因素線性回歸示Ktrans與ISR 獨立相關(guān)（OR=1.43，95%CI1.17 ～1.56，P=0.012） （表3）。

2.4 ROC 曲線分析

Ktrans0.09 min-1為預(yù)測ISR 的最佳閾值，敏感度為100%（95%CI0.63 ～1.00）， 特 異 度 為87.5%（95%CI0.68 ～0.97），ROC 曲線下面積為0.91（圖2）。

表3 ISR 單因素和多因素回歸分析Table 3 Univariate and multivariate regression analysis of ISR

圖2 Ktrans 預(yù)測ISR 的ROC 曲線Fig 2 ROC curve of Ktrans to predict ISR

2.5 Ktrans、keP、ve 和vP 觀察者間的一致性分析

2 名醫(yī)師測量所得的Ktrans、keP、ve和vP結(jié)果均具有很好的組間一致性，ICC 值分別為0.85（95%CI0.84 ～ 0.87）、0.87（95%CI0.85 ～0.89）、0.82（95%CI0.81 ～ 0.84）和0.89（95%CI0.86 ～0.91）。

3 討論

本研究應(yīng)用DCE-MRI 定量評估頸動脈斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，結(jié)果顯示頸動脈斑塊內(nèi)的Ktrans和vP與ISR 顯著相關(guān)，反映了術(shù)前斑塊內(nèi)炎癥可能導(dǎo)致支架置入后的內(nèi)膜過度增生；校正相關(guān)變量后發(fā)現(xiàn)Ktrans是ISR 的獨立預(yù)測變量，Ktrans＞0.09min-1表示有ISR 的風(fēng)險，具有較高敏感度和特異度，提示術(shù)前頸動脈斑塊DCE-MRI 檢查有望成為預(yù)測CAS 后ISR 發(fā)生的有效手段。

近年來隨著 CAS 安全性及有效性的不斷提升，現(xiàn)已成為臨床治療頸動脈狹窄的重要方法。研究[1]表明其主要適應(yīng)者是年齡＞18 歲、癥狀性狹窄≥50%或非癥狀性狹窄≥70%的患者。既往的多中心研究[9]發(fā)現(xiàn)，CAS 與頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療效果相仿，且均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療。然而，CAS 最常見的中遠期并發(fā)癥ISR 則成為影響其臨床應(yīng)用的最大問題。ISR 的發(fā)生可導(dǎo)致相應(yīng)供血腦組織低灌注，甚至發(fā)生急性腦梗死。ISR 的發(fā)生率在不同研究中有差距，發(fā)生率與隨訪時間有關(guān)。本研究CAS術(shù)后6 個月ISR 發(fā)生率為20%。短期隨訪研究報道ISR發(fā)生率小于4%[10]，另一長期隨訪研究中ISR 發(fā)生率高 達40%[11]。

研究[12]顯示有多個危險因素可誘發(fā)ISR，如高血壓、糖尿病、支架選擇等。在本研究中盡可能多地納入危險因素，且所有患者均采用同一支架材料和圍手術(shù)期用藥；但我們發(fā)現(xiàn)，納入的一般危險因素和MRI 檢查所得的斑塊形態(tài)學(xué)、成分特征并不能獨立預(yù)測ISR 的發(fā)生，該結(jié)論與Wasser 等的研究[13]相一致。也有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)斑塊的易損性與CAS 后ISR 發(fā)生密切相關(guān)。這些學(xué)者[14-15]認為T1WI 或TOF 序列上高信號的不穩(wěn)定斑塊、超聲探測到強化的不穩(wěn)定斑塊及CT值低于0 HU 的不穩(wěn)定斑塊塊在CAS 術(shù)后易產(chǎn)生ISR。這與我們的研究結(jié)果不一致，可能與不同研究間的斑塊構(gòu)成、隨訪時間不同及本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

明確ISR 的發(fā)生機制對預(yù)測ISR 的發(fā)生至關(guān)重要。ISR 的主要發(fā)生機制是CAS 術(shù)后血管發(fā)生一系列的防御與自我修復(fù)過程[16]，內(nèi)膜增生和負性重構(gòu)是發(fā)生ISR 的主要階段。內(nèi)膜增生表現(xiàn)為在多種細胞因子的誘導(dǎo)下，血管平滑肌細胞由中膜向內(nèi)膜遷移，逐漸覆蓋支架，形成內(nèi)膜樣結(jié)構(gòu)。有研究[16]表明病變局部的炎癥反應(yīng)參與內(nèi)膜增生階段，巨噬細胞在病變處浸潤并活化，產(chǎn)生并釋放多種炎癥因子及生長因子，誘導(dǎo)內(nèi)膜增生及平滑肌細胞遷移，造成支架內(nèi)再狹窄。Liu 等[17]發(fā)現(xiàn)CAS 前后6 個月炎癥標志物之一——E-選擇素水平的變化可獨立預(yù)測ISR 的進展情況；Miura 等[18]通過光學(xué)頻域成像發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊內(nèi)的新生血管與CAS 后ISR 相關(guān)。這2 項研究進一步驗證了上述的機制，因此分析病變局部的炎癥反應(yīng)可能是預(yù)測ISR 的關(guān)鍵。DCE-MRI 目前被認為是一種能夠無創(chuàng)、定量化、可視化評估管壁外膜滋養(yǎng)血管、斑塊內(nèi)新生血管和炎癥的影像學(xué)檢查方法。DCE-MRI 可示蹤在斑塊微環(huán)境中對比劑流入、擴布和廓清的情況，并通過所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行量化。其中Ktrans反映外膜滋養(yǎng)血管、斑塊內(nèi)新生血管和炎癥細胞的數(shù)量；vP與新生血管數(shù)量顯著相關(guān)?？梢奒trans和vP可用于反映斑塊內(nèi)的炎癥活動，而斑塊內(nèi)的炎癥活動和支架置入后的內(nèi)膜過度增生并產(chǎn)生ISR之間存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。這也解釋了本研究發(fā)現(xiàn)的再狹窄患者組Ktrans和vP顯著高于無再狹窄組，Ktrans可獨立預(yù)測頸動脈支架術(shù)后6 個月再狹窄的發(fā)生。

本研究存在以下局限性：①入組樣本量較少，隨訪時間偏短。DCE-MRI 與ISR 的相關(guān)性還需要通過更大樣本量、更長隨訪時間的前瞻性研究進行證明。②無斑塊組織病理對照，僅利用影像學(xué)診斷斑塊特征，缺乏組織病理學(xué)金標準對照。③Ktrans預(yù)測值會因MRI 設(shè)備及后處理軟件選擇的不同而有所差距，本研究所得Ktrans預(yù)測值僅基于本研究中的設(shè)備及軟件。

總之，DCE-MRI 參數(shù)Ktrans可獨立預(yù)測頸動脈ISR 的發(fā)生，并具有較高的敏感度和特異度，提示術(shù)前頸動脈斑塊DCE-MRI 檢查有望成為預(yù)測頸動脈ISR 發(fā)生的有效 手段。

參·考·文·獻

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