慢性牙周炎在腹膜透析患者中的發(fā)病狀況及其與患者透析充分性 的相關性研究

鄧 海，佟 琰，Kristine SUN，夏欣怡，李 璞，張春麗，胡 春，宋忠臣，劉英莉

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內科，上海 200011；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學院牙周病科，國家 口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學研究所，上海 200011

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的防治已成為全球重要公共衛(wèi)生問題[1]，腹膜透析（簡稱腹透，peritoneal dialysis，PD）是終末期腎臟病患者常用的腎臟替代治療方式。慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）是一種以菌斑生物膜為始動因子的口腔慢性感染性疾病，已成為牙齒缺失的主要原因[2]。近年來越來越多研究提示CKD 與CP 之間關系密切，其中一項前瞻性研究[3]表明CP 可獨立增加CKD 患者的全因死亡率，可視為CKD 患者一個非傳統(tǒng)的危險因素；兩者之間的關系可能是基于共同的病理生理基礎——慢性炎癥[4]。

充分透析是保證腹透患者生活質量的必要條件，而近年來已有研究提示CP 可能影響腹透患者透析充分性。首先，患有CP 的CKD 患者外周血炎癥標志物水平更高[白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）和C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）等][5]，而IL-6 和C 反應蛋白水平的升高與炎癥性貧血[6-7]、腹透患者轉運模式[8]、營養(yǎng)狀況[9]密切相關；其次，患有CP 的血液透析（簡稱血透，hemodialysis）患者具有更高的鈣、磷水平[10-11]，高鈣血癥是腹透患者無動力性腎性骨病進展的主要危險因素之一[12-13]，而CP 是否影響腹透的鈣、磷水平目前無研究報道。本研究以單中心的人群為基礎，采用橫斷面調查研究方法觀察CP 的發(fā)病情況以及其與腹透患者透析充分性（包括貧血、營養(yǎng)狀況以及腎性骨營養(yǎng)不良等方面）的相 關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年12 月—2019 年12 月于上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院腎臟內科行維持性腹透的患者。入選標準：①終末期腎病。②18 ～80 歲。③維持性腹透患者，透析齡≥3 個月。排除標準：①全口牙列缺失或全口烤瓷牙。②在行透析充分性評估及腹膜平衡試驗時的近2 周內發(fā)生過腹透相關性腹膜炎或其他感染。③曾接受常規(guī)血透治療。④曾接受腎移植。⑤曾行甲狀旁腺切除術。⑥全身性疾病，如惡性腫瘤、艾滋病和肉芽腫病等。⑦慢性酒精中毒和/或藥物依賴。⑧使用抗驚厥藥、糖皮質激素或其他免疫抑制劑。

1.2 研究方法

1.2.1 患者資料收集 所有納入研究的患者均接受透析充分性及CP 評估。收集患者基本信息（包括年齡、性別、透析齡、體質量指數(shù)、是否存在殘腎功能，以及高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化病史）；并收集腹透患者透析充分性評估的指標，包括2018 年12 月1 日之后最近一次的腹膜平衡試驗（peritoneal balance test，PET）結果、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、標準蛋白分解率（normalized protein catabolic rate，nPCR）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐、校正鈣（corrected total calcium，TCa）、磷、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、CRP、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；同時收集其他相關實驗室指標，包括血清B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、膽固醇、三酰甘油、血清鐵（serum iron，SI）、葉酸、維生素B12、鐵蛋白（serum ferritin，SF）、轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）等；收集腹透患者CP 相關數(shù)據(jù)，包括臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）、牙齦指數(shù)（gingival index，GI）、探診深度（probing depth）?；颊卟v資料庫和血液標本庫均由腹透專職護士負責，研究數(shù)據(jù)的錄入和核對也由專人負責，CP臨床評估由口腔科醫(yī)師負責。

1.2.2 評價標準 腹透充分性評價標準：Hb ≥ 110 g/L，ALB ≥ 35 g/L，2.2 mmol/L ≤ TCa ≤ 2.6 mmol/L[TCa=血 清鈣+0.02× （40-ALB）[14]]，磷≤1.78 mmol/L，150 pg/mL ≤ PTH ≤ 300 pg/mL，CRP＜10 mg/dL， 總Kt/V≥ 1.7/ 周，總Ccr ≥ 50 L/ （周·1.73 m2）。本標準參考了美國腎臟病預后質量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南。

CP 評價標準：根據(jù)牙周疾病分類標準[15]，將牙齦有炎癥和探診出血，探診深度≤4 mm，1 mm ≤CAL ≤2mm定義為輕度CP；將牙齦有炎癥和探診出血，4 mm＜探診深度≤6 mm，3 mm ≤CAL ≤4 mm，可能有牙齒輕度松動定義為中度CP；將探診深度＞6 mm，CAL ≥5 mm，多根牙有分叉病變，牙多有松動，炎癥明顯或發(fā)生牙周膿腫定義為重度CP。當CAL 介于2 ～3 mm 和4 ～5 mm時，需結合探診深度和牙齒松動等表現(xiàn)來判定牙周炎 程度。

鐵缺乏情況評價標準[16-17]：功能性鐵缺乏定義為TSAT＜20%，SF＞100 ng/mL；絕 對 鐵 缺 乏 定 義 為TSAT＜20%，SF ≤100 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用EpiDate3.1 建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 24.0 進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的定量資料用x—±s描述，非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）描述，組間比較分別采用t檢驗或Wilcoxon 檢驗；定性資料用頻數(shù)（百分數(shù)）描述，組間比較采用χ2檢驗。2 個連續(xù)變量之間的相關性采用Pearson 相關系數(shù)表示。逐步線性回歸分析中納入的變量是既往研究中與因變量相關以及單因素相關性分析中顯示相關的變量。P＜0.05 視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入組患者的基本情況

本研究共獲得65 例患者的知情同意，其中6 例患者因全口牙列缺失、1 例因腹透轉為血透、1 例因全口烤瓷牙被排除，最終納入研究的患者共57 例，其中男性31 例，女性26 例；持續(xù)性非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）40 例，占70%。所有患者均患有不同程度CP，包括中度CP 14 例（24.6%），重度CP 43 例（75.4%），無輕度CP 病例。中度CP 組和重度CP 組患者的基線特征和臨床指標見表1。2 組患者的一般特征、腹透充分性相關指標、鐵代謝相關指標、炎癥相關指標的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 不同程度CP 患者的一般特征和臨床參數(shù)Tab 1 General characteristics and clinical parameters of different degrees of CP patients

2.2 不同程度CP 組患者透析充分性指標達標率、鐵缺乏、貧血狀況的比較

根據(jù)透析充分性評價標準，分別比較2 組患者相關指標達標情況以及鐵缺乏情況。如表2 所示，2 組患者在總Kt/V、總Ccr、Hb、ALB、TCa、磷、PTH、CRP 達標及鐵缺乏情況上比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。表3 顯示，不同程度CP 組患者不同程度貧血的分布情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 不同程度CP 患者透析充分性相關指標達標率及鐵缺乏情況的比較[n （%） ]Tab 2 Comparison of the control rates of related indicators of dialysis adequacy and iron deficiency in the patients with different degrees of CP [n (%)]

表3 不同程度CP 患者不同程度貧血分布情況的比較[n （%） ]Tab 3 Comparison of anemia in different degrees among the patients with different degrees of CP [n (%)]

2.3 CP 評價指標與腹透相關指標之間的關系

如表4 所示，CP 評價指標與腹透相關指標之間的Pearson 相關性分析結果顯示，GI 與PTH、腹透Kt/V呈弱相關，相關系數(shù)r分別為-0.277 和0.285（均P＜0.05）。而PTH，除GI 外，還與磷（r=0.353，P=0.007）、nPCR相關（r=0.406，P=0.003）；腹透Kt/V，除GI 外，還與總Kt/V（r=0.459，P=0.000）、校正鈣（r=0.516，P=0.000）、殘 腎Ccr（r=-0.344，P=0.009） 及 腹 透Ccr（r=0.773，P=0.000）相關。如表5、表6 所示，在逐步線性回歸分析校正其他相關因素后發(fā)現(xiàn)，GI 與PTH 及腹透Kt/V無明顯相關性。

表4 CP 相關指標與腹透相關指標達標率之間的Pearson 相關系數(shù)（r）Tab 4 Pearson correlation coefficient between related indices of CP and peritoneal dialysis (r)

表5 逐步線性回歸分析PTH 的獨立相關因素Tab 5 Independent factors related to PTH analyzed by stepwise linear regression analysis

表6 逐步線性回歸分析腹透Kt/V 的獨立相關因素Tab 6 Independent factors related to PD Kt/V analyzed by stepwise linear regression analysis

3 討論

CP 是一種慢性炎癥狀態(tài)?；加蠧P 的健康對照及血透患者均具有更高水平的全身炎癥標志物[5,18]。眾所周知，IL-6 是鐵調素（hepcidin）生成最重要的細胞因子，鐵調素-IL-6 軸異常會導致炎癥期間的鐵缺乏[6]，進一步促進炎癥性貧血的發(fā)生[7]。在本研究中首先觀察到所有腹透患者均患有CP，其中重度CP 占75.4%（43 例），比既往國外研究中腹透患者重度CP 的患病率（42%）更高[19]。而我國第4 次全國口腔健康流行病學調查顯示35 ～44 歲、55 ～64 歲、65 ～74 歲 年 齡 組CAL ≥4 mm 的 檢 出 率分別為33.2%、69.9%和71.3%，提示我國中老年人群牙周健康較差，可能與我國成人牙周疾病知曉率及重視程度低，以及牙周疾病預防率較低有關[20]。此外，腹透患者的唾液中的肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平高于健康人群[21]，而HGF 與牙周疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關[22]，具體機制有待進一步研究。

既往研究[23]顯示，CP 更嚴重的血透患者全身炎癥標志物也更高，但在本研究中未觀察到類似現(xiàn)象。本研究中，不同程度CP 患者間炎癥指標的差異均無統(tǒng)計學意義。一項前瞻性研究[24]顯示，血透患者的血清炎癥標志物水平（如高敏CRP）高于腹透患者，而血透相關的炎癥反應增強可能與Th1 有關，因此血透和腹透之間可能存在Th1細胞因子清除的差異。此外，雖然本研究結果顯示不同程度CP 組患者的不同程度貧血分布之間未達統(tǒng)計學意義，但重度CP 組比中度CP 組中重度貧血的比例更高（28.0%vs14.3%），提示CP 可能影響了患者貧血的糾正，本研究之所以未得出具有統(tǒng)計學意義的結果可能與樣本量較少有關。盡管如此，有meta 分析[25]顯示CP 與炎癥性貧血密切相關，提示臨床上不可忽視CP 對腹透患者貧血的影響。

既往研究已經(jīng)證實高腹膜溶質轉運率（peritoneal small solute transport rate，PSTR）的腹透患者營養(yǎng)狀態(tài)更差[9]，預后不良[26]；并且隊列研究[8]顯示透析液IL-6 濃度與PSTR 顯著相關；同時，透析液IL-6 濃度與血漿IL-6水平相關，且血漿IL-6 濃度可獨立預測患者預后。本研究中，不同程度CP 患者間nPCR、ALB、IL-6、Kt/V、Ccr 等指標，以及透析充分性相關指標達標率差異均無統(tǒng)計學意義，且CP 相關指標探診深度及CAL 與透析充分性相關指標之間無相關性，僅GI 與PTH 及腹透Kt/V呈弱相關，但在校正年齡、性別等因素后無顯著相關性。雖然既往研究[5]提示患有CP 的非透析CKD 患者較無CP 的患者全身炎癥標志物水平更高，但本研究由于缺少無CP 的腹透患者對照，只能觀察不同程度CP 對腹透患者炎癥因子的影響，亦未能得出CP 對該類患者炎癥指標具有影響的結論。有研究[27]顯示CAPD 患者與非透析CKD 患者間高敏CRP 水平無明顯差異，因此同時患有CP 的腹透患者并未顯示更高的炎癥標志物水平是否能夠歸因于腹透對炎癥因子的清除，有待進一步研究。

無動力性腎性骨病是CAPD 患者最常見的腎性骨營養(yǎng)不良[28]，高鈣血癥是導致其進展的主要危險因素之一[12-13]。既往研究[10-11]顯示，血透患者中CP 更嚴重的患者具有更高的血清鈣、磷水平；但本研究并未得出類似的結果，可能的原因是腹透及血透不同的透析模式在礦物質和骨代謝中發(fā)揮的作用不同。CAPD 是一種連續(xù)的腎臟替代治療，與血透患者相比，血清鈣、磷和PTH 水平保持相對穩(wěn)定；有研究[29]顯示，與CAPD 患者相比，血透患者的血清鈣水平較高；隊列研究[30]的結果亦提示延長每周血透時間降低血清磷的同時會升高血清鈣，提示血透可能會促進患者形成高鈣血癥，具體機制不明。而既往合并CP 的血透患者的研究基本未考慮血透本身對鈣磷代謝的影響，其設計也僅是橫斷面研究，有待進一步研究確定CP 對透析患者礦物質、骨代謝調節(jié)的影響。

本研究報道了腹透患者中CP 的發(fā)病狀況及其與透析充分性的相關性，有一定的探索意義，但仍有一些不足：首先，本研究是一項橫斷面研究，未對CP 患者進行干預，不能建立CP 與透析充分性之間的因果關系；其次，沒有考慮到紅細胞生成刺激劑、磷結合劑等藥物使用造成的偏倚；最后，本研究樣本量較少，且缺少合并輕度CP 和未合并CP 的腹透患者，不能確定這2 種類型患者與合并中、重度CP 患者之間的差異，有待后續(xù)研究進一步補充 完善。

綜上所述，本研究結果顯示，腹透患者中、重度CP患病率極高；重度CP 組有發(fā)生中、重度貧血的傾向，CP嚴重程度與腹透患者透析充分性相關指標及達標率之間沒有明顯相關性。然而，CP 是否影響腹透患者心血管并發(fā)癥、腹膜感染等的發(fā)生，是否影響腹透患者的透析齡和全因死亡率，尚需進一步的隊列研究。鑒于腹透患者較高的重度CP 患病率，以及CP 是心血管疾病的獨立危險因素，提示臨床醫(yī)師不可忽視腹透患者的牙周疾病，積極改善患者牙周健康可以提高患者的生活質量。

參·考·文·獻

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