維持性血液透析的終末期腎病患者腦結(jié)構(gòu)性異常及認(rèn)知功能分析

周悅玲，丁 巍，艾紅蘭，盧建新，丁 峰，胡 春

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海200011

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已成為全世界所面臨的一類重大慢性疾病。腦血管病變及認(rèn)知損害在CKD 患者中較為常見，尤其在終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）行透析治療的患者中尤為突出[1]。我國(guó)ESRD 患者數(shù)量較多，其中血液透析患者已達(dá)近百萬(wàn)，腦血管病變及認(rèn)知損害嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)造成了沉重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于該部分群體腦血管病變及認(rèn)知損害的臨床研究仍較少，因此開展相關(guān)研究具有重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)價(jià)值。本研究以行維持性血液透析ESRD 患者為研究對(duì)象，通過進(jìn)行顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）分析和認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，探究血液透析患者腦部結(jié)構(gòu)性異常和認(rèn)知功能的變化特點(diǎn)，分析可能影響神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能異常的因素，以期為診療措施的制定提供更多啟示。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年6 月—2018 年12 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院血液凈化室行維持性血液透析ESRD 患者45 例，所有患者均進(jìn)行了顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃檢查。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲。②有完善的實(shí)驗(yàn)室檢查資料及病史信息。③完成簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往有明確腦梗死、腦出血、腦外傷、癡呆等病史。② 因視力、聽力或精神異常無(wú)法配合檢查。③存在糖尿病并發(fā)高血糖高滲狀態(tài)、糖尿病性酮癥酸中毒、消化道出血等急性疾病。

45 例患者中有1 例因聽力受損無(wú)法配合MMSE 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，2 例拒絕行MMSE 認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，5 例實(shí)驗(yàn)室檢查資料不齊全。因此，最終共入選37 例患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般信息和既往病史，包括性別、年齡、受教育程度、透析齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、家族史。收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血清白蛋白、總蛋白、血清鈣、血清磷、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、血清鐵、運(yùn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）、鐵蛋白、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TAG）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血β2微球蛋白（serum β2-microglobulin，serum β2-MG）、尿素下降率（urea reduction ratio，URR）等。

1.2.2 MMSE 評(píng)價(jià) 采用MMSE 對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE 包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力、語(yǔ)言能力5 個(gè)維度，分值范圍為0 ～30 分；一般認(rèn)為27 ～30 分為認(rèn)知功能正常，低于27 分為認(rèn)知功能障礙。鑒于受教育程度對(duì)于認(rèn)知功能存在影響，故進(jìn)一步對(duì)MMSE 分值進(jìn)行細(xì)化，針對(duì)不同受教育程度人群設(shè)定了相應(yīng)的認(rèn)知功能正常的分值范圍：初中及以上教育程度者＞26 分，小學(xué)教育程度者＞22 分，文盲＞17 分[2-3]。

1.2.3 顱腦MRI 檢查 采用3.0T MRI 掃描儀（MAGNETOM Verio，德國(guó)Siemens）對(duì)患者進(jìn)行顱腦MRI 平掃，包括T1 加權(quán)像、T2 加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列。所有影像學(xué)資料均由2 名高年資放射科醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，確定有無(wú)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、微出血等改變[4]。當(dāng)2 名醫(yī)師診斷不一致時(shí)，由2 名醫(yī)師進(jìn)行商討或由第3 名醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片后共同決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料以x—±s表示，非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示。定性資料以頻數(shù)和百分率表示。符合正態(tài)分布的定量資料2 組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的定量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。定性資料2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher 精確檢驗(yàn)。對(duì)頭顱MRI 影像學(xué)改變、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與認(rèn)知功能間的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)性分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)及臨床資料特征

37 例患者的人口學(xué)及相關(guān)臨床資料特征如表1 所示?；颊吣挲g為（59.4±12.3）歲，男女比例接近，中位透析齡為92.1 個(gè)月，血紅蛋白濃度為（11.7±1.4） g/dL，血清白蛋白為（36.5±2.8） g/L，中位PTH 水平為302.8 pg/mL（表1）。33 例（89.2%）患者存在腔隙性腦梗死，14 例（37.8%）患者存在 WMH，均未發(fā)現(xiàn)腦微出血改變。

表1 不同顱腦MRI 影像學(xué)改變下臨床特征的比較Tab 1 Comparison of general information among groups with different brain MRI results

2.2 不同顱腦MRI 影像學(xué)改變下患者的臨床特征差異

按照顱腦MRI 有無(wú)腔隙性腦梗死進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死組患者年齡較大（P=0.030），血紅蛋白（P=0.013）、紅細(xì)胞比容（P=0.013）、血清白蛋白（P=0.044）、 總 蛋 白（P=0.032） 水 平 較 低，PTH（P=0.045）、ESR（P=0.023）、TNF-α（P=0.016）、IL-6（P=0.023）水平較高（表1）。

按照顱腦MRI 有無(wú) WMH 進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，WMH組 患 者 年 齡 較 大（P=0.006），TSAT 較 低（P=0.017），PTH 水平較高（P=0.036）（表1）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

37 例患者均接受了MMSE 評(píng)價(jià)，7 例（18.9%）為小學(xué)教育程度，23 例（62.2%）為初中教育程度，6 例（16.2%）為高中/中專教育程度，1 例（2.7%）為大學(xué)教育程度。37 例患者M(jìn)MSE 得分為（27.1±2.5）分，其中9 例（24.3%）存在認(rèn)知損害。

針對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，MMSE 總分與年齡（r=-0.471，P=0.003）、受教育程度（r=0.355，P=0.031）、高血壓史（r=0.358，P=0.030）具有一定相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力、語(yǔ)言能力5 個(gè)維度進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，定向力與TAG（r=-0.369，P=0.024）水平負(fù)相關(guān)；注意力和計(jì)算力與高血壓史（r=0.414，P=0.011）正相關(guān)；回憶力與年齡（r=-0.384，P=0.019）、透析齡（r=-0.386，P=0.018）負(fù) 相 關(guān)， 與 受 教 育 程 度（r=0.428，P=0.008）、TSAT（r=0.345，P=0.039）正相關(guān)；語(yǔ)言能力與年齡（r=-0.501，P=0.002）、鐵蛋白（r=-0.338，P=0.044）負(fù)相關(guān)。

2.4 顱腦MRI 影像學(xué)改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

針對(duì)顱腦MRI 影像學(xué)改變對(duì)認(rèn)知功能的影響進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，有無(wú)腔隙性腦梗死或WMH 與MMSE 總分之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，但回憶力與腔隙性腦梗死存在負(fù)相關(guān)（r=-0.357，P=0.030）。

3 討論

CKD 患者腦血管事件發(fā)生率較同年齡正常人高，易導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，甚至癡呆；高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等是CKD 和腦血管疾病共同的危險(xiǎn)因素[5]。CKD 患者還存在某些非傳統(tǒng)性危險(xiǎn)因素，如慢性炎癥、氧化應(yīng)激、致血栓因子等，這些因素可引發(fā)血管損傷和內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。此外，尿毒癥毒素、鈣磷代謝異常、水鈉潴留、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等在CKD 患者尤其是ESRD 患者腦血管事件發(fā)生中起到了非常重要的作用[1,6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者腦血管病變主要包括無(wú)癥狀性腦梗死、WMH、腦微出血等，這些表現(xiàn)在血液透析和腹膜透析患者中均較常見。內(nèi)皮功能紊亂、腦低灌注、神經(jīng)血管偶聯(lián)、血腦屏障破壞等均參與介導(dǎo)了上述腦小血管疾病和白質(zhì)病變的發(fā)生。伴隨著腦血管事件的發(fā)生，ESRD 血液透析患者認(rèn)知損害的患病率亦增高[8]；認(rèn)知損害可導(dǎo)致住院率和醫(yī)療資源占用率升高、患者易退出透析治療、死亡率升高等。COGNITIVE-HD研究觀察了676 例成年血液透析患者在學(xué)習(xí)和記憶、整體注意力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、知覺運(yùn)動(dòng)功能五大維度上的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害在該人群中極為常見，同一患者甚至可同時(shí)出現(xiàn)多維度認(rèn)知損害[9]。而目前國(guó)內(nèi)關(guān)于行維持性血液透析ESRD 患者腦部病變及認(rèn)知功能的研究尚較少，本研究可作為一定補(bǔ)充。

本研究通過對(duì)本中心37 例成年行維持性血液透析ESRD 患者觀察發(fā)現(xiàn)，89.2%的患者存在腔隙性腦梗死，37.8%的患者存在WMH 表現(xiàn)，這些結(jié)果與ESRD 血液透析患者腦小血管疾病和白質(zhì)病變發(fā)生率較高相一致。本研究中，與不存在腦部病變依據(jù)的患者比較，存在腔隙性腦梗死或WMH 的患者年齡較大，提示高齡可能為腦部病變的影響因素。存在腔隙性腦梗死的患者血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血清白蛋白及總蛋白水平較低，而PTH、TNF-α、IL-6 水平較高；存在WMH 的患者PTH 水平也較高，而TSAT 較低。其中，血紅蛋白水平較低，提示貧血可能為腦部病變的影響因素；TNF-α、IL-6 水平較高，提示炎癥狀態(tài)。此外，PTH 為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD） 的指標(biāo)，而CKD-MBD 是CKD 常見的并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)有24.3%的患者存在認(rèn)知損害，MMSE 得分與年齡、受教育程度相關(guān)，透析齡、高血壓、TSAT 等也與某些維度的認(rèn)知功能相關(guān)，而研究未發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死或WMH 與MMSE 總分之間的關(guān)聯(lián)，但回憶力與腔隙性腦梗死存在一定程度的負(fù)相關(guān)。上述研究結(jié)果提示，高齡、貧血、炎癥狀態(tài)、CKD-MBD 等在行維持性血液透析ESRD 患者腦部病變的產(chǎn)生中可能發(fā)揮一定作用。Roman 等[10]發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者在進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)后，在抑郁、焦慮、視覺空間記憶和言語(yǔ)記憶方面均有所提升。Jorde等[11]發(fā)現(xiàn)血清PTH 水平較高的患者在認(rèn)知功能測(cè)試方面表現(xiàn)較差，鑒于大腦中存在PTH 受體且PTH 可能跨過血腦屏障，提示PTH 對(duì)認(rèn)知功能可能存在影響。此外，多項(xiàng)研究提示炎癥因子與認(rèn)知損害存在一定關(guān)聯(lián)。在腎臟缺血再灌注損傷繼發(fā)腦損傷的患者中發(fā)現(xiàn)，血TNF-α 和IL-6 水平升高[12]；對(duì)5 653 例患者進(jìn)行39 個(gè)月觀察發(fā)現(xiàn)，IL-6 升高與執(zhí)行功能下降相關(guān)[13]。研究者在CKD 大鼠的腦組織中發(fā)現(xiàn)了DNA 損傷，而TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎癥細(xì)胞因子水平升高介導(dǎo)了這一損傷的發(fā)生[6]。而對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行的研究[14]則進(jìn)一步提示TNF-α、IL-6等參與的神經(jīng)炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能下降存在明顯關(guān)聯(lián)。近年來(lái)也有研究[15-16]發(fā)現(xiàn)，血液透析治療造成的腦血流量急性下降與血液透析患者腦血管病變風(fēng)險(xiǎn)增高以及認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。

此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究為橫斷面研究，且樣本量較小，尤其入選患者中無(wú)腔隙性腦梗死者僅為4 例，同時(shí)研究未選取健康對(duì)照，不利于明確腦部影像學(xué)病變與認(rèn)知損害的病因。其次，本研究對(duì)象來(lái)自單中心，研究結(jié)果可能不適用于其他國(guó)家或地區(qū)。第三，本研究所使用的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具較為簡(jiǎn)單，未能對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行多維度深度評(píng)價(jià)。目前常用的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表包括MMSE 和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MMSE 在臨床篩查中應(yīng)用非常廣泛，對(duì)癡呆篩查的敏感度較高，量表內(nèi)容較全面，簡(jiǎn)便易行；而MoCA 則基于MMSE 進(jìn)一步發(fā)展，在血管源性輕度認(rèn)知損害患者的早期診斷具有一定優(yōu)勢(shì)[17]，對(duì)各維度評(píng)價(jià)更為深入，但耗時(shí)也較MMSE 長(zhǎng)，且存在部分患者配合度欠佳的情況。本研究旨在對(duì)入選的37名血液透析患者進(jìn)行認(rèn)知功能初步探究，故目前僅采用MMSE 進(jìn)行篩查，后續(xù)將進(jìn)一步應(yīng)用MoCA 以及其他更完善的評(píng)價(jià)工具對(duì)患者認(rèn)知功能的變化情況進(jìn)行研究。

本研究顯示行維持性血液透析ESRD 患者腦血管病變及認(rèn)知損害發(fā)生率較高，高齡、炎癥狀態(tài)等情況下可能更易發(fā)生腦血管病變及認(rèn)知損害。而目前關(guān)于腎臟疾病與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確，未來(lái)需要進(jìn)一步深入研究，對(duì)行維持性血液透析ESRD 患者的神經(jīng)系統(tǒng)異常做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于改善患者預(yù)后、降低醫(yī)療支出等具有重要價(jià)值。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Toyoda K, Ninomiya T. Stroke and cerebrovascular diseases in patients with chronic kidney disease[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(8): 823-833.

[2] 張振馨, 洪霞, 李輝, 等. 北京城鄉(xiāng)55 歲或以上居民簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查測(cè)試結(jié)果的分布特征[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1999, 32(3): 149-153.

[3] Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiatr Res, 1975, 12(3): 189-198.

[4] Chillon JM, Massy ZA, Stengel B. Neurological complications in chronic kidney disease patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 2016, 31(10): 1606-1614.

[5] Ninomiya T. Risk of stroke in kidney disease[J]. Contrib Nephrol, 2013, 179: 58-66.

[6] Watanabe K, Watanabe T, Nakayama M. Cerebro-renal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function[J]. Neurotoxicology, 2014, 44:184-193.

[7] Pi HC, Xu YF, Xu R, et al. Cognitive impairment and structural neuroimaging abnormalities among patients with chronic kidney disease[J]. Kidney Blood Press Res, 2016, 41(6): 986-996.

[8] O'Lone E, Connors M, Masson P, et al. Cognition in people with end-stage kidney disease treated with hemodialysis: a systematic review and metaanalysis[J]. Am J Kidney Dis, 2016, 67(6): 925-935.

[9] van Zwieten A, Wong G, Ruospo M, et al. Prevalence and patterns of cognitive impairment in adult hemodialysis patients: the COGNITIVE-HD study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2018, 33(7): 1197-1206.

[10] Roman SA, Sosa JA, Pietrzak RH, et al. The effects of serum calcium and parathyroid hormone changes on psychological and cognitive function in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism[J]. Ann Surg, 2011, 253(1): 131-137.

[11] Jorde R, Waterloo K, Saleh F, et al. Neuropsychological function in relation to serum parathyroid hormone and serum 25-hydroxyvitamin D levels. The Troms? study[J]. J Neurol, 2006, 253(4): 464-470.

[12] Hsieh YH, McCartney K, Moore TA, et al. Intestinal ischemia-reperfusion injury leads to inflammatory changes in the brain[J]. Shock, 2011, 36(4): 424-430.

[13] Mooijaart SP, Sattar N, Trompet S, et al. Circulating interleukin-6 concentration and cognitive decline in old age: the PROSPER study[J]. J Intern Med, 2013, 274(1): 77-85.

[14] Kim YS, Lee KJ, Kim H. Serum tumour necrosis factor-α and interleukin-6 levels in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J]. Psychogeriatrics, 2017, 17(4): 224-230.

[15] Polinder-Bos HA, García DV, Kuipers J, et al. Hemodialysis induces an acute decline in cerebral blood flow in elderly patients[J]. J Am Soc Nephrol, 2018, 29(4): 1317-1325.

[16] Findlay MD, Dawson J, Dickie DA, et al. Investigating the relationship between cerebral blood flow and cognitive function in hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol, 2019, 30(1): 147-158.

[17] Tiffin-Richards FE, Costa AS, Holschbach B, et al. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): a sensitive screening instrument for detecting cognitive impairment in chronic hemodialysis patients[J]. PLoS One, 2014, 9(10): E106700.