來(lái)那度胺治療血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤3例*

馬貝貝，冷加燕，馬玉娟，楊磊，張永寧，季勇慧，錢(qián)震，錢(qián)軍

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

1 臨床資料

1.1 病例1

患者女性，66 歲。2013年6月出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹，伴瘙癢。查體及淋巴結(jié)彩超： 體溫38.3℃，全身多處皮膚可見(jiàn)紅色斑丘疹，壓之不褪色，雙側(cè)頸部、腋窩、鎖骨上、腹股溝、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，最大直徑約32 mm×17 mm，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。腹部彩超： 脾稍大。胸部CT： 兩側(cè)頸部、鎖骨上下區(qū)、腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)胸腔積液。乳酸脫氫酶： 538 u/L，外周血EB 病毒-脫氧核糖核酸（EBV-DNA）陽(yáng)性，骨髓涂片可檢測(cè)到3%的淋巴瘤細(xì)胞。（左頸部）淋巴結(jié)免疫組織化學(xué)（簡(jiǎn)稱免疫組化）： 程序性死亡[蛋白]-1（PD-1）、趨化因子CXC 亞家族13（CXCL13）均陽(yáng)性，CD4、CD10部分陽(yáng)性，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞約40%，B細(xì)胞淋巴瘤-6（Bcl-6）陰性。臨床診斷為血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤（AITL）Ⅳ-B 期，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分1 級(jí)，國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index, IPI）4 分?；颊呓邮?個(gè)療程CHOP 方案治療，原有癥狀緩解后很快再現(xiàn)。隨后應(yīng)用DA-EPOCH 方案治療3 個(gè)療程，獲得部分緩解（partial remission, PR）。2013年10月疾病復(fù)發(fā)，患者開(kāi)始接受來(lái)那度胺（20 mg/d，第1 ～21 天，28 d 為1 個(gè)療程）聯(lián)合DA-EPOCH 方案治療。2 個(gè)周期后原有癥狀消失，腫大淋巴結(jié)縮小。2014年1月，患者開(kāi)始口服來(lái)那度胺單藥（20 mg/d，第1 ～21 天，28 d 為1 個(gè)療程）維持治療，2 個(gè)療程后獲得未證實(shí)的完全緩解（unconfirmed complete response, CRu）。隨后每2 ～3 個(gè)月隨訪評(píng)估1 次，至2018年12月1日，患者狀態(tài)良好，仍處于CRu 狀態(tài)，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）61.1 個(gè)月。

1.2 病例2

患者女性，59 歲。2014年9月患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和瘙癢。查體： 體溫40℃，四肢及背部見(jiàn)斑片狀皮疹，部分融合成片，雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝觸及腫大淋巴結(jié)，最大直徑約23 mm×10 mm，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。胸腹部CT： 兩側(cè)腋窩、縱隔多發(fā)小淋巴結(jié)，腹膜后及腸系膜周圍、髂血管旁、兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，符合淋巴瘤，脾腫大。乳酸脫氫酶： 268 u/L，外周血EBV-DNA 陽(yáng)性，骨髓涂片未檢測(cè)到淋巴瘤細(xì)胞。（左腹股溝）淋巴結(jié)免疫組化： CD10、PD1、CXCL13 均陽(yáng)性，CD4 部分陽(yáng)性，Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞約40%，Bcl-6 陰性。臨床診斷為AITL（Ⅲ-B 期，ECOG 1 級(jí)，IPI 2 分）。2014年10月患者接受來(lái)那度胺（20 mg/d，第1 ～21 天，28 d 為1 個(gè)療程）聯(lián)合DA-EPOCH 方案治療，6 個(gè)療程后獲得完全緩解（complete response, CR），脾臟恢復(fù)正常（見(jiàn)圖1）。2015年4月，患者開(kāi)始口服來(lái)那度胺單藥（20 mg/d，第1 ～21 天，28 d 為1 個(gè)療程）維持治療。2018年12月1日，最后1 次隨訪評(píng)估的時(shí)候，患者保持CR 狀態(tài)，PFS 49.9 個(gè)月。

圖1 病例2 CT 示治療前（左）和獲得完全緩解后（右）脾臟大小

1.3 病例3

患者男性，87 歲，因發(fā)現(xiàn)頸部腫塊2年于2015年5月入院。查體及淋巴結(jié)彩超： 體溫36.6℃，皮膚黏膜色澤正常，無(wú)皮疹，雙側(cè)頸旁、腋窩、腹股溝可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，最大直徑約28 mm×11 mm，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。胸腹部CT： 右側(cè)頸根部、腹膜后、右腹股溝小淋巴結(jié)影，脾臟未見(jiàn)明顯異常。乳酸脫氫酶： 250 u/L，外周血EBV-DNA 陽(yáng)性，骨髓涂片未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞。（右頸部）淋巴結(jié)免疫組化： PD1、CXCL13、Bcl-6均陽(yáng)性，CD4、CD10 部分陽(yáng)性，Ki-67 陽(yáng)性細(xì)胞約30%。臨床診斷為AITL（Ⅲ-A 期，ECOG 3 級(jí)，IPI 3 分）?；颊呖诜?lái)那度胺單藥（20 mg/d，第1 ～21 天，28 d 為1 個(gè)療程）治療，6 個(gè)療程后獲得PR。2016年9月，因3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，來(lái)那度胺減量為10 mg/d。2017年3月疾病進(jìn)展，PFS 21.1 個(gè)月。2017年7月，患者因病情進(jìn)展死亡。

2 討論

AITL 病程進(jìn)展迅速，多數(shù)患者預(yù)后不良，長(zhǎng)期療效差。FEDERICO等報(bào)道，年齡＞60歲，身體狀況評(píng)分≥2 分，結(jié)外受累＞1，B 癥狀，血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L，是外周T 細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后不良的重要因素[1]。AITL的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

本組3 例AITL 患者接受來(lái)那度胺治療后，均獲得不同程度的緩解。病例3，高齡患者，接受來(lái)那度胺單藥治療6 個(gè)療程后獲得PR。單藥治療副作用小，患者依從性好，這為高齡AITL 患者的治療提供一種新的選擇。病例1 和2 接受來(lái)那度胺聯(lián)合DA-EPOCH方案治療后獲得CRu/CR，且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)PFS 長(zhǎng)達(dá)4年以上，比傳統(tǒng)CHOP 方案治療的PFS 延長(zhǎng)。病例1 接受DA-EPOCH 方案治療獲得PR 后，很快復(fù)發(fā)，但聯(lián)合來(lái)那度胺治療后，獲得CRu，且PFS 達(dá)49.9 個(gè)月，上述結(jié)果提示來(lái)那度胺可能有改善患者預(yù)后的作用。

此外，RENTSCHLER 等[2]報(bào)道，來(lái)那度胺單藥治療2 例難治性AITL 患者，1 例獲得CR。BECKERS 等[3]報(bào)道來(lái)那度胺治療1 例難治性AITL 患者，獲得CR。FABBRI 等[4]報(bào)道，難治性AITL 患者接受來(lái)那度胺治療獲得CR 后，繼續(xù)單藥維持治療，6 個(gè)療程后，臨床和放射學(xué)評(píng)估均為CR，且治療毒性輕微。BROCCOLI等[5]報(bào)道，AITL 患者接受來(lái)那度胺單藥治療獲得CR后，繼續(xù)維持治療，7 個(gè)療程后評(píng)估仍是CR 狀態(tài)，期間沒(méi)有血液學(xué)毒性和感染發(fā)生。

來(lái)那度胺對(duì)新診斷或復(fù)發(fā)/難治性AITL 患者來(lái)說(shuō)，是一種有效且耐受性良好的治療藥物。由于其較好的反應(yīng)效率、可控的毒性以及可能改善預(yù)后的優(yōu)勢(shì)，常用于誘導(dǎo)緩解后的維持治療?，F(xiàn)有資料有限，期待更多的臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)該結(jié)論。