帕羅西汀片對抑郁癥大鼠模型抑郁行為的改善效果及相關(guān)作用機(jī)制分析

劉新黎 陳家俊 胡浩宇 金崗生 徐賓 戴煒鵬 胡婭娜 馮炯 陳衍 謝青瀟

[摘要] 目的 分析帕羅西汀片對改善抑郁癥大鼠模型抑郁行為的效果，同時(shí)對相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行探討。 方法 選取健康雄性SD大鼠63只，并隨機(jī)分為參照組（n=21）、試驗(yàn)組（n=21）及模型組（n=21）。正常飼養(yǎng)參照組大鼠，試驗(yàn)組大鼠及模型組大鼠在孤養(yǎng)及慢性輕度不可預(yù)見刺激條件下進(jìn)行抑郁癥大鼠模型構(gòu)建，模型建立期間對試驗(yàn)組大鼠實(shí)施帕羅西汀灌胃操作，對模型組及參照組大鼠實(shí)施0.9% NaCl灌胃操作，分析帕羅西汀片對抑郁癥大鼠自主活動(dòng)次數(shù)、不動(dòng)時(shí)間、記憶能力及學(xué)習(xí)能力大鼠海馬CA3區(qū)TrkB、BDNF蛋白表達(dá)產(chǎn)生的影響。 結(jié)果 試驗(yàn)組大鼠自主活動(dòng)次數(shù)明顯較模型組多，試驗(yàn)組及模型組大鼠自主活動(dòng)次數(shù)均明顯少于參照組大鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組大鼠潛伏期第1～4天均明顯短于模型組，試驗(yàn)組、模型組Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)穿臺(tái)次數(shù)明顯多于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。免疫組化染色結(jié)果表明大鼠海馬CA3區(qū)BDNF蛋白陽性著色為棕褐色，TrkB著色亦為棕褐色，與參照組及試驗(yàn)組相比，模型組陽性著色明顯減少且染色強(qiáng)度明顯下降。模型組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比均顯著低于參照組及試驗(yàn)組（P<0.05）;試驗(yàn)組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比較參照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 帕羅西汀片能夠使抑郁癥大鼠抑郁癥狀得到明顯改善，同時(shí)還能使大鼠記憶能力以及學(xué)習(xí)能力得到提高，作用機(jī)制與海馬CA3區(qū)TrkB及BDNF蛋白表達(dá)獲得上調(diào)存在一定的相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 帕羅西汀片;抑郁癥大鼠模型;抑郁行為;改善效果;作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R971? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）19-0033-04

Ameliorative efficacy of paroxetine tablets against depressive behavior in depression rat models and the mechanism behind it

LIU Xinli? ?CHEN Jiajun? ?HU Haoyu? ?JIN Gangsheng? ?XU Bin? ?DAI Weipeng? ?HU Ya'na? ?FENG Jiong

CHEN Yan? ?XIE Qingxiao

Department of Encephalopathy （Neurology）， Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province， Jinhua? ?321017， China

[Abstract] Objective To analyze the ameliorative effects of paroxetine tablets on depressive behavior in depression rat models and explore the relevant mechanism. Methods Sixty-three healthy male Sprague-Dawley（SD） rats were randomly divided into the control group（n=21）， the test group（n=21） and the model group（n=21）. Rats in the control group were normally housed， and those in the test and model groups were housed individually under chronic unpredictable mild stress（CUMS） to establish depression rat models. Rats in the test group were intragastrically administered with paroxetine during the establishment of the depression model， and those in the control and model groups were merely intragastrically administered with 0.9% NaCl. Effects of paroxetine on locomotor activity， freezing time， memory and learning ability， and the protein expressions of brain-derived neurotrophic factor（BDNF） and its receptor TrkB in the CA3 hippocampus in depression rats were analyzed. Results The locomotor activity significantly increased in the test group compared with the model group， and it significantly decreased in the test and model groups compared with the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.In the Morris water maze（MMM） trials， the test group showed a shorter latency than the model group from Day 1 to Day 4. The test and model groups presented more platform-crossing numbers than the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Immumohistochemical staining showed that BDNF-positive neurons （brown） and TrkB-positive neurons （brown） in the CA3 region significantly decreased with lower staining intensity in the model group compared with the control and test groups. Proportions of both TrkB- and BDNF-positive neurons in the model group were lower that those in the control and test groups（P<0.05）. Proportions of TrkB-and BDNF-positive neurons in the test group were lower than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion Paroxetine tablets significantly improved depressive behavior in depression rats with enhanced memory and learning ability. This effect perhaps associated with the up-regulations of TrkB and BDNF in the CA3 hippocampus.

[Key words] Paroxetine tablets; Depression rat model; Depressive behavior; Ameliorative efficacy; Mechanism

近年來由于人們生活及工作壓力不斷加大，抑郁癥發(fā)病率不斷升高，對廣大患者的正常生活造成干擾，部分病情嚴(yán)重患者容易出現(xiàn)自殘及自殺傾向，生命安全受到極大的威脅[1-2]。帕羅西汀片屬于臨床應(yīng)用較廣的一線抗抑郁藥物，該藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對于改善患者抑郁情緒能夠發(fā)揮一定的作用[3]。建立理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型能夠?yàn)榕R床深入研究和探析抑郁癥機(jī)制并為臨床用藥提供重要參考。評價(jià)情感障礙類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是否成功需要自臨床癥狀、致病原因、生理與病理改變和藥品反應(yīng)靈敏性等方面進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)還能夠?yàn)榕R床評價(jià)藥物效果及作用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。此次研究旨在探討帕羅西汀片對改善抑郁癥大鼠模型抑郁行為的效果以及相關(guān)作用機(jī)制，研究時(shí)間為2018年10～12月，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選取健康雄性SD大鼠63只，體重為200～230 g，周齡均為8～10周，平均（8.57±0.21）周，實(shí)驗(yàn)大鼠動(dòng)物許可證號(hào)：SCKK（粵）2018-0002，購于廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，動(dòng)物于無特定病原菌（SPF）環(huán)境飼養(yǎng)，每籠4～5只、濕度50%～60%、溫度為22℃～25℃，可自由獲取飲水以及食物，純合子交配繁殖。此次研究獲得動(dòng)物管理和使用委員會(huì)批準(zhǔn)，于動(dòng)物達(dá)到試驗(yàn)環(huán)境后對其生長活動(dòng)情況進(jìn)行密切觀察。

1.2 儀器試劑

本研究所用鹽酸帕羅西汀片產(chǎn)自北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20133084，產(chǎn)品編號(hào)：A14202576983。酪氨酸激酶受體B（TrkB）及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）購自英國Abcam公司。所用儀器包括CX光學(xué)顯微鏡、大鼠Morris水迷宮以及Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件、ZH-LUO/80小鼠自主活動(dòng)儀。

1.3 分組及用藥方法

選取健康雄性SD大鼠63只并實(shí)施隨機(jī)分組，主要包括參照組（n=21）、試驗(yàn)組（n=21）及模型組（n=21）。正常飼養(yǎng)參照組大鼠，試驗(yàn)組大鼠及模型組大鼠在孤養(yǎng)及慢性輕度不可預(yù)見刺激條件下進(jìn)行抑郁癥大鼠模型構(gòu)建，連續(xù)3周對大鼠進(jìn)行如下應(yīng)激：禁水、進(jìn)食、放置碎布片等陌生異常物品;散發(fā)陌生異常氣味;合籠飼養(yǎng);傾斜籠子（45°）;照明過夜;間歇給予85 dB噪音;潮濕墊料;閃光刺激。每日選擇1～2種刺激且避免同種刺激連續(xù)出現(xiàn)。模型建立期間，對試驗(yàn)組大鼠實(shí)施帕羅西汀灌胃操作，將帕羅西汀片與純水混合后實(shí)施灌胃操作，帕羅西汀片應(yīng)用劑量為1.8 mg/kg，純水應(yīng)用量為1 mL/100 g，灌注頻率4次/d，連續(xù)灌胃3周。對模型組及參照組大鼠實(shí)施0.9% NaCl灌胃操作，灌注量為1 mL/100 g，4次/d，連續(xù)灌胃3周。模型組大鼠存在明顯的抑郁癥狀，主要包括毛色晦暗、興趣減退、食欲不振、體重減輕、探索行為減少等。通過指標(biāo)檢測以及行為學(xué)檢測等模型組大鼠表現(xiàn)出精神運(yùn)動(dòng)性抑制、興趣減退以及快感缺失等與人類抑郁癥患者常見行為相似的特征及皮毛光澤暗淡等現(xiàn)象且上述行為持續(xù)時(shí)間較長，表明抑郁癥大鼠模型造模成功，能夠作為抑郁癥模型進(jìn)行相關(guān)研究[4]。

1.4 檢測大鼠抑郁行為變化情況

結(jié)束用藥后應(yīng)用Open-field實(shí)驗(yàn)對大鼠抑郁行為變化情況進(jìn)行檢測，場地底部為黑色且環(huán)境安靜，于每天相同時(shí)間段內(nèi)開展試驗(yàn)，提小鼠尾巴將之放入中心方格，觀察4 min內(nèi)大鼠垂直豎立次數(shù)及水平運(yùn)動(dòng)格數(shù)并進(jìn)行準(zhǔn)確記錄，自主活動(dòng)次數(shù)=垂直得分+水平得分，同時(shí)記錄大鼠不動(dòng)時(shí)間[5]。

1.5 檢測大鼠記憶功能及學(xué)習(xí)功能

干預(yù)結(jié)束后應(yīng)用Morris水迷宮測試系統(tǒng)[6]對大鼠記憶功能及學(xué)習(xí)功能進(jìn)行檢測，分別對三組大鼠進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)及定位航行實(shí)驗(yàn)。水迷宮為高50 cm、直徑170 cm圓形水池，內(nèi)置安全島平臺(tái)，高度為29 cm、直徑12 cm，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前小鼠需提前適應(yīng)環(huán)境，游泳訓(xùn)練后60 s內(nèi)找到平臺(tái)，訓(xùn)練成功后于造模前后進(jìn)行測試，持續(xù)測試4 d并記錄大鼠找到平臺(tái)時(shí)間。

1.6 檢測大鼠海馬CA3區(qū)TrkB、BDNF蛋白表達(dá)情況

完成Morris水迷宮測試后應(yīng)用Wsetern-blot方法進(jìn)行TrkB、BDNF蛋白檢測，將500 μL裂解液加入收集好細(xì)胞的EP管中，應(yīng)用超聲勻漿機(jī)進(jìn)行勻漿操作，然后于4℃冰箱內(nèi)放置一夜，通過電轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜上，然后加入1：300稀釋兔抗人p-TrkB及TrkB多克隆抗體，于4℃條件下孵育過夜。將1：2000稀釋羊抗兔堿性磷酸酶標(biāo)記二抗加入，于室溫下孵育下持續(xù)孵育2 h，將膜取出并加入堿性磷酸酶顯色劑，于10～30 min后進(jìn)行蛋白表達(dá)檢測，應(yīng)用分析軟件計(jì)算海馬區(qū)CA3區(qū)TrkB、BDNF蛋白陽性細(xì)胞所占百分比[7]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 帕羅西汀片對抑郁癥大鼠自主活動(dòng)次數(shù)、不動(dòng)時(shí)間產(chǎn)生的影響比較

試驗(yàn)組大鼠自主活動(dòng)次數(shù)明顯多于模型組（P<0.05），試驗(yàn)組及模型組大鼠自主活動(dòng)次數(shù)均明顯少于參照組大鼠（P<0.05）。模型組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯較參照組及試驗(yàn)組長（P<0.05），試驗(yàn)組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯長于參照組大鼠（P<0.05）。見表1。

2.2 三組大鼠潛伏期及穿臺(tái)次數(shù)比較

Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組大鼠潛伏期第1～4天均明顯長于參照組（P<0.05），試驗(yàn)組大鼠均明顯短于模型組（P<0.05）。模型組Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)穿臺(tái)次數(shù)明顯少于參照組（P<0.05），試驗(yàn)組穿臺(tái)次數(shù)明顯多于參照組（P<0.05）。見表2。

2.3 帕羅西汀片對抑郁癥大鼠海馬CA3區(qū)TrkB、BDNF蛋白表達(dá)產(chǎn)生的影響分析

采用免疫組化染色觀察大鼠海馬CA3區(qū)TrkB、BDNF蛋白表達(dá)情況，光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行觀察并采用Image-Pro Plus 多功能真彩色細(xì)胞圖像分析管理系統(tǒng)分析圖像數(shù)據(jù)，研究結(jié)果表明大鼠海馬CA3區(qū)BDNF蛋白陽性著色為棕褐色，TrkB著色亦為棕褐色，與參照組及試驗(yàn)組相比，模型組陽性著色明顯減少且染色強(qiáng)度明顯下降，見封三圖4。模型組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比均顯著低于參照組及試驗(yàn)組（P<0.05）;試驗(yàn)組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比較參照組低（P<0.05）。見表3。

3 討論

抑郁癥屬于臨床發(fā)病率較高的精神心理疾病，對人類身心健康造成極大的損害，臨床癥狀主要表現(xiàn)為行為遲緩、表情呆滯、記憶力衰退、失眠、心悸、頭暈、精神不振、情緒不寧等，可表現(xiàn)出面色晦暗、脫發(fā)、食量異常、體重下降等軀體癥狀以及喜怒無常、易怒急躁等精神癥狀，具有病情復(fù)發(fā)率高、致殘率高以及自殺率高等特點(diǎn)[8-9]。患者容易伴發(fā)躁狂癥狀且出現(xiàn)雙向障礙的可能性較高，一旦患病會(huì)導(dǎo)致患者付出極高的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)以及感情等代價(jià)，不但會(huì)降低患者的生活品質(zhì)、威脅其生命安全，同時(shí)也會(huì)影響患者家庭和諧以及社會(huì)穩(wěn)定[10]。當(dāng)前，隨著工作壓力及生活壓力不斷加重，抑郁癥發(fā)病率不斷升高且呈現(xiàn)出日益年輕化的特點(diǎn)，因此，加強(qiáng)抑郁癥篩查和診療對于改善患者生命健康有重要價(jià)值。

BDNF為分布于大腦皮質(zhì)及海馬部位的蛋白，與記憶形成存在密切關(guān)聯(lián)，可與受體TrkB結(jié)合并在神經(jīng)元生長、發(fā)育及分化過程中發(fā)揮重要作用，對神經(jīng)可塑性以及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)形成均可產(chǎn)生重要影響，可發(fā)揮理想的抗抑郁作用[11-13]。BDNF能夠使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活以及功能得到有效維持，能夠促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞合成，此外，對神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)以及生長發(fā)育均可產(chǎn)生促進(jìn)作用，BDNF高表達(dá)作用主要體現(xiàn)于海馬區(qū)及皮層部位，抑郁癥患者額前葉及海馬部位BDNF水平低于常人[14-15]。

海馬為記憶、學(xué)習(xí)以及情緒的綜合認(rèn)知體，一旦發(fā)生強(qiáng)烈和長期應(yīng)激極易導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)數(shù)目減少并造成海馬受損，進(jìn)而使得海馬體積縮小、神經(jīng)元缺失[16-18]。不同應(yīng)激狀態(tài)對海馬可產(chǎn)生不同的影響，慢性溫和應(yīng)激可導(dǎo)致海馬組織結(jié)構(gòu)發(fā)生器質(zhì)性變化，急性應(yīng)激則無法使海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[19-20]。此次研究中，試驗(yàn)組大鼠自主活動(dòng)次數(shù)明顯較模型組多，模型組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯較參照組及試驗(yàn)組長，試驗(yàn)組大鼠不動(dòng)時(shí)間明顯長于參照組大鼠。模型組大鼠Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示潛伏期第1～4天均明顯長于參照組，試驗(yàn)組大鼠均明顯短于模型組。模型組Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)穿臺(tái)次數(shù)明顯少于參照組，試驗(yàn)組穿臺(tái)次數(shù)明顯多于參照組。模型組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比均顯著低于參照組及試驗(yàn)組，試驗(yàn)組大鼠TrkB及BDNF蛋白陽性細(xì)胞占比較參照組低，提示BDNF與其受體缺失及海馬神經(jīng)元萎縮、凋亡等存在關(guān)聯(lián)，并易誘發(fā)抑郁癥。此外，帕羅西汀片還能夠?qū)ｑRCA3區(qū)BDNF與受體TrkB蛋白產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，從而能夠取得抑郁癥改善效果[21]。

綜上所述，帕羅西汀片能夠有效改善抑郁癥大鼠抑郁癥狀，同時(shí)還有助于提高大鼠記憶能力及學(xué)習(xí)能力，作用機(jī)制可能與該藥物能夠?qū)ｑRCA3區(qū)TrkB及BDNF蛋白表達(dá)發(fā)揮上調(diào)作用等相關(guān)。

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（收稿日期：2019-10-18）