深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的研究進(jìn)展

張莉

摘要：科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力，國(guó)家的繁榮發(fā)展依賴(lài)于科技力量的不斷進(jìn)步。近年來(lái)以深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)與醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域深度融合。深度學(xué)習(xí)被應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測(cè)、藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)、藥物有效性及安全性預(yù)測(cè)以及藥物相互作用預(yù)測(cè)等多個(gè)藥物研發(fā)環(huán)節(jié)，取得了顯著成就，提高研發(fā)效率的同時(shí)降低臨床前試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)相關(guān)的成本和風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)總結(jié)多種深度學(xué)習(xí)方法在藥物研發(fā)各個(gè)過(guò)程中的具體應(yīng)用及分析不同深度學(xué)習(xí)方法在藥物研發(fā)中的應(yīng)用特點(diǎn)，闡述了深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中現(xiàn)存的一些問(wèn)題并做出展望，以期為進(jìn)一步研究提供借鑒的思路和方法。

關(guān)鍵詞：深度學(xué)習(xí);藥物研發(fā);研究進(jìn)展

引言

眾所周知，各種新藥上市前都需要經(jīng)過(guò)臨床前試驗(yàn)，即上市前研發(fā)階段。臨床試驗(yàn)與臨床醫(yī)療有著質(zhì)的區(qū)別。臨床醫(yī)療是用已被證明的安全有效的方法解決患者的實(shí)際疾病問(wèn)題而進(jìn)行的醫(yī)療干預(yù)。其收益和風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是針對(duì)患者本人進(jìn)行的。而臨床藥物研發(fā)則是為獲得可以被普遍承認(rèn)的結(jié)果而進(jìn)行的干預(yù)，受試者會(huì)承受潛在的風(fēng)險(xiǎn)，其研究結(jié)果是為了增加醫(yī)學(xué)科學(xué)知識(shí)，讓未來(lái)的患者受益。盡管多年來(lái)上市前藥物研發(fā)已經(jīng)形成一整套的程序和法規(guī)，然而很少有人系統(tǒng)地評(píng)價(jià)藥物上市前試驗(yàn)中存在的問(wèn)題，本文嘗試對(duì)于這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行一些初步探討。

一、人工智能概述

（一）人工智能的主要應(yīng)用領(lǐng)域

人工智能的主要應(yīng)用領(lǐng)域包括機(jī)器學(xué)習(xí)、進(jìn)化計(jì)算、圖像識(shí)別、自然語(yǔ)言處理、認(rèn)知計(jì)算等。除此之外，其他領(lǐng)域仍在持續(xù)性發(fā)展中。目前機(jī)器學(xué)習(xí)的主流研究方向也是人工智能的重要應(yīng)用領(lǐng)域，機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過(guò)計(jì)算獲得經(jīng)驗(yàn)來(lái)提高系統(tǒng)本身的性能。機(jī)器學(xué)習(xí)可以分為傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)和高級(jí)機(jī)器學(xué)習(xí)，傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)包括無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)和有監(jiān)督學(xué)習(xí)等，高級(jí)機(jī)器學(xué)習(xí)則包括深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)和遷移學(xué)習(xí)等。

（二）人工智能的主要發(fā)展過(guò)程與自身特點(diǎn)

自從1956年人工智能誕生以來(lái)，它經(jīng)歷了從高潮到低潮的各個(gè)階段。最近的低潮發(fā)生在1992年，當(dāng)時(shí)日本的第五代計(jì)算機(jī)并未取得成功，其后人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)熱潮在20世紀(jì)90年代初退燒，人工智能領(lǐng)域再次進(jìn)入低潮期。直到2006年，GeoffreyHin-ton提出了深度學(xué)習(xí)的概念并改進(jìn)了模型訓(xùn)練方法，突破了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的長(zhǎng)期發(fā)展瓶頸，人工智能的發(fā)展迎來(lái)新一輪浪潮。此后，國(guó)內(nèi)外眾多知名大學(xué)和知名IT企業(yè)開(kāi)展了深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)、遷徙學(xué)習(xí)等一系列新技術(shù)的課題研究。同時(shí)，智能醫(yī)療、智能交通、智能制造等社會(huì)發(fā)展的新需求驅(qū)動(dòng)人工智能發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新階段。人工智能基于先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)和云計(jì)算，在感知智能、計(jì)算智能和認(rèn)知智能方面具有強(qiáng)大的處理能力。它以更高水平接近人的智能形態(tài)存在，主要特點(diǎn)包括：①?gòu)娜斯ぶR(shí)表達(dá)到大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的知識(shí)學(xué)習(xí)技術(shù)。②從多媒體數(shù)據(jù)的子類(lèi)處理到跨媒體交互。③從追求智能機(jī)器到高層人機(jī)協(xié)作。④從關(guān)注個(gè)人智能到基于網(wǎng)絡(luò)的群體智能。⑤從擬人機(jī)器人到更廣泛的智能自我處理系統(tǒng)。

二、深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

（一）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能

蛋白質(zhì)的功能研究在生命科學(xué)中占據(jù)重要的地位，大多數(shù)疾病的發(fā)生都與蛋白質(zhì)功能障礙有關(guān)。1973年，Anfinsen發(fā)現(xiàn)變性的只保留了一級(jí)結(jié)構(gòu)的核糖核酸酶可以重新折疊并恢復(fù)生物活性，說(shuō)明代表蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列中隱含了蛋白質(zhì)二級(jí)、三級(jí)結(jié)構(gòu)的信息。而蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)又可為蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)提供重要信息。因此從一級(jí)氨基酸序列預(yù)測(cè)二級(jí)結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)的性質(zhì)是藥物研發(fā)中的重要任務(wù)。盡管近年來(lái)X-射線晶體學(xué)和冷凍電鏡技術(shù)的不斷發(fā)展在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析上獲得突破，但其檢測(cè)蛋白質(zhì)的成本過(guò)高，利用DL對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)顯然是一個(gè)更高效的方法。通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)提供的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)特征提取，預(yù)測(cè)出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，為解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的預(yù)測(cè)問(wèn)題提供了可能的途徑，并在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測(cè)方面取得了較好的結(jié)果。

（二）活性藥物靶點(diǎn)的確定

藥物靶點(diǎn)與疾病或生物分子的病理狀態(tài)相關(guān)，藥物靶點(diǎn)的確定是藥物研究和開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)主要遵循“一種藥物，一種靶點(diǎn)，一種疾病”的觀念，最近越來(lái)越多的研究人員接受了藥物靶點(diǎn)是多種靶蛋白的觀點(diǎn)，并且多種靶蛋白傾向于出現(xiàn)在同一種疾病中。因此，如何快速準(zhǔn)確地識(shí)別藥物與靶點(diǎn)之間復(fù)雜的相互作用已成為藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。采用CNN訓(xùn)練檢測(cè)和分類(lèi)核苷酸與血紅素結(jié)合位點(diǎn)，準(zhǔn)確度達(dá)到了95%，且實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍軌蛲茝V到類(lèi)固醇結(jié)合蛋白和肽酶。DL模型在檢測(cè)藥物活性靶點(diǎn)時(shí)可以在保證98.2%的準(zhǔn)確率的情況下對(duì)400萬(wàn)個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。首先對(duì)未處理的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，標(biāo)記出已知的藥物靶點(diǎn)相互作用，然后應(yīng)用已知的標(biāo)記過(guò)的藥物靶點(diǎn)對(duì)來(lái)訓(xùn)練分類(lèi)模型，該模型的10-折交叉驗(yàn)證的曲線下面積，通過(guò)分層抽象學(xué)習(xí)藥物靶點(diǎn)對(duì)的有用特征，在平衡和不平衡數(shù)據(jù)集（平衡數(shù)據(jù)集是指各個(gè)樣本數(shù)量差距不大，而不平衡數(shù)據(jù)集則相反，在一些模型中數(shù)據(jù)集是否平衡對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果有著不同影響）上的預(yù)測(cè)性能均比現(xiàn)有方法更好。結(jié)合化合物的圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（graphneuralnetwork，GNN）和蛋白質(zhì)的CNN開(kāi)發(fā)了新的復(fù)合蛋白相互作用預(yù)測(cè)技術(shù)。此外，所提出的方法在不平衡數(shù)據(jù)集上明顯優(yōu)于現(xiàn)有方法。這表明由端到端GNN和CNN獲得的化合物和蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)表示比從數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的傳統(tǒng)化學(xué)和生物學(xué)特征更穩(wěn)健。采用DL算法DeepWalk基于異構(gòu)拓?fù)溆?jì)算藥物-藥物和靶點(diǎn)-靶點(diǎn)的相似性，基于“牽連犯罪”原則推斷藥物靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)，AUC得分為0.9896。

（三）藥物挖掘

醫(yī)學(xué)、物理學(xué)或材料科學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)論文非常廣泛，但這些專(zhuān)業(yè)論文中有大量獨(dú)立的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和研究結(jié)果，快速且有針對(duì)性地組織和連接這些知識(shí)和發(fā)現(xiàn)的能力對(duì)于藥物挖掘是極其重要的。使用人工智能可以從大量的科學(xué)論文、專(zhuān)利、臨床試驗(yàn)信息和非結(jié)構(gòu)化信息中生成有用的信息。通過(guò)自然語(yǔ)言處理算法的深度學(xué)習(xí)優(yōu)化，分析和理解上下文信息，然后進(jìn)一步學(xué)習(xí)、探索、創(chuàng)建和翻譯它所學(xué)到的知識(shí)以產(chǎn)生獨(dú)特結(jié)論。該技術(shù)通過(guò)尋找可能遺漏的連接使以前不可能的科學(xué)發(fā)現(xiàn)成為可能：可以自動(dòng)提取藥學(xué)與醫(yī)學(xué)知識(shí)，找出相關(guān)關(guān)系并提出相應(yīng)的候選藥物，進(jìn)一步篩選對(duì)某些疾病有效的分子結(jié)構(gòu)，使科學(xué)家們能夠更有效地開(kāi)發(fā)新藥。2016年BenevolentAI公司曾通過(guò)人工智能算法在1周內(nèi)確定了5種假造藥物，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化。BenevolentAI使用AI算法建模來(lái)確認(rèn)化合物對(duì)睡眠的潛在影響，這是解決帕金森病相關(guān)嗜睡癥狀的一大機(jī)會(huì)。該公司目前的藥物研發(fā)產(chǎn)品組合表明，它可以將早期藥物研發(fā)的時(shí)間縮短4年，并有可能在整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程中將藥物研發(fā)的平均效率提高60%。

結(jié)語(yǔ)

作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基石，CD在臨床藥物研發(fā)中具有重要的作用。作為藥物靶向治療的工具，CD將進(jìn)一步推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤、血液疾病、自身免疫疾病等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，真正達(dá)到改善治療預(yù)后并降低醫(yī)療經(jīng)費(fèi)的目的。目前，我國(guó)伴隨診斷自主研發(fā)市場(chǎng)尚處于空白階段，我國(guó)應(yīng)當(dāng)盡快起草相應(yīng)的指導(dǎo)性文件，規(guī)范藥物的研發(fā)和應(yīng)用，從而使各種藥物的治療方案更有效和更安全。

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