驅(qū)動(dòng)基因陽性肺腺癌在靶向治療中病理類型轉(zhuǎn)化的機(jī)制與治療策略

謝同濟(jì) 李研 邢鐠元

與傳統(tǒng)的化療相比，以酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）為代表的小分子靶向治療在驅(qū)動(dòng)基因陽性非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌（adenocarcinoma, ADC）的治療中取得了更好的療效，然而患者在TKI治療約1年后將不可避免地出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[1,2]。常見的耐藥機(jī)制包括：驅(qū)動(dòng)基因的二次突變，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因發(fā)生T790M耐藥突變；非驅(qū)動(dòng)基因的改變，如間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor,MET）基因擴(kuò)增；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；病理類型轉(zhuǎn)化[3]等。其中病理類型轉(zhuǎn)化包括肺ADC向小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）、鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC）等病理類型轉(zhuǎn)化。盡管病理類型轉(zhuǎn)化所引起的耐藥比較罕見，但由于轉(zhuǎn)化后的病理類型往往更具有侵襲性并且對(duì)TKI的反應(yīng)不佳，這對(duì)患者和臨床醫(yī)生而言都是巨大的挑戰(zhàn)：對(duì)患者而言，其生存質(zhì)量在轉(zhuǎn)化后下降；而臨床醫(yī)生則亟需找到有效的方法來應(yīng)對(duì)這種耐藥機(jī)制。雖然已經(jīng)有許多文獻(xiàn)對(duì)這一耐藥機(jī)制的原理進(jìn)行了研究，但目前的認(rèn)知仍不全面。本文將在介紹幾種常見的病理類型轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)上，綜述轉(zhuǎn)化機(jī)制的研究成果并總結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)化后的常用臨床方案以及治療新進(jìn)展。

1 病理類型轉(zhuǎn)化機(jī)制

1.1 ADC轉(zhuǎn)化為SCLC

1.1.1 轉(zhuǎn)化模型 2006年，Zakowski等[3]報(bào)道了1例45歲無吸煙史的女性肺ADC患者，在先后接受厄洛替尼與吉非替尼治療后發(fā)生了耐藥，再次活檢提示為SCLC。盡管對(duì)于這種病理類型轉(zhuǎn)化的機(jī)制并沒有進(jìn)行深入研究，但他們給出了兩種可能的解釋：①患者的腫瘤在治療前就具有SCLC成分；②SCLC是由ADC在TKI治療后轉(zhuǎn)分化而來。Oser等[4]還提出了第三種解釋，即SCLC可能是在TKI治療后產(chǎn)生的新發(fā)腫瘤，盡管這一解釋被他們立即否定。

對(duì)于第一種解釋，不同的研究看法不一。Levacq等[5]認(rèn)為由于確診ADC時(shí)使用的標(biāo)本量有限，尚不能排除SCLC在TKI治療前就已經(jīng)存在了。而Tenjin等[6]則在詳盡檢查手術(shù)標(biāo)本后排除了SCLC與ADC在基線時(shí)共存的可能。Oser等[4]以及Niederst等[7]還通過反證法來排除共存的可能。他們認(rèn)為如果在基線時(shí)便存在SCLC，根據(jù)SCLC的特性，腫瘤對(duì)TKI的反應(yīng)應(yīng)該較差，且應(yīng)該較早出現(xiàn)耐藥，而這與TKI在初期治療有效并能維持較長一段時(shí)間后才發(fā)生耐藥的臨床現(xiàn)象不符。

對(duì)于第三種解釋，即在TK I的作用下產(chǎn)生了新的SCLC，多數(shù)研究并不支持。在基因?qū)用?，通過比較轉(zhuǎn)化前的ADC與轉(zhuǎn)化后的SCLC的驅(qū)動(dòng)基因改變，可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化后的SCLC大多保留了之前ADC所具有的驅(qū)動(dòng)基因改變（表1）：如EGFR19外顯子突變[6,8-11]和L858R突變[9,12]、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重排[2,5,13,14]。而驅(qū)動(dòng)基因突變?cè)谠l(fā)SCLC中十分罕見[15]，這說明SCLC很可能不是第二原發(fā)腫瘤[2,4]；在細(xì)胞起源方面，盡管普遍認(rèn)為SCLC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞而ADC起源于II型肺泡上皮細(xì)胞[15,16]，但Sutherland等[17]的研究提示SCLC也可以起源于II型肺泡上皮。Sutherland等[17]通過腺病毒載體“Ad-Cre”使得小鼠II型肺泡上皮的RB1與Trp53（與人類TP53基因同源）抑癌基因失活來誘發(fā)SCLC，雖然SCLC轉(zhuǎn)化的試驗(yàn)結(jié)果在Park等[18]的研究中并未發(fā)生（Park等[18]認(rèn)為這可能與其試驗(yàn)所選擇的腺病毒載體“Ad-CreER”比Sutherland等[17]使用的“Ad-Cre”載體效率低有關(guān)），但這至少說明部分II型肺泡上皮細(xì)胞具有發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的潛能；在人群特征（性別、吸煙史等）、影像學(xué)表現(xiàn)以及對(duì)依托泊苷聯(lián)合卡鉑的化療反應(yīng)率方面，Yang等[8]認(rèn)為轉(zhuǎn)化后的SCLC與原發(fā)SCLC不同。

對(duì)于第二種解釋，有兩種理解：一是SCLC源自ADC，即線性進(jìn)化；二是SCLC與ADC擁有共同的前體細(xì)胞，即分支進(jìn)化。在Tatematsu等[19]研究的病例中有1例在轉(zhuǎn)化前后的基因突變情況不支持線性進(jìn)化模型。這個(gè)病例初始的ADC同時(shí)擁有EGFR基因的突變與擴(kuò)增，而發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后只有EGFR突變被保留。Tatematsu等[19]認(rèn)為治療不太可能造成腫瘤細(xì)胞中的EGFR擴(kuò)增被移除，他們進(jìn)一步推測(cè)SCLC是由一個(gè)在基線時(shí)就存在的只具有EGFR突變的克隆在治療的選擇壓力下幸存并逐步發(fā)展而來。Niederst等[7]的研究提出了一個(gè)分支進(jìn)化的模型：在基線時(shí)存在一種前體細(xì)胞，這種細(xì)胞在TKI的作用下有可能轉(zhuǎn)化為SCLC。這種分支進(jìn)化模型與基線混合瘤模型的區(qū)別在于前者是單克隆來源，而后者是多克隆來源。Mooradian等[10]在對(duì)比多次病理標(biāo)本的多個(gè)基因后構(gòu)建了一個(gè)初步的進(jìn)化樹，但對(duì)于進(jìn)化樹上分支點(diǎn)的時(shí)間特征描述還不完善，并且由于所測(cè)基因數(shù)目較少，未發(fā)現(xiàn)第一次ADC標(biāo)本的私有突變，故其進(jìn)化樹模型中SCLC克隆的分支點(diǎn)位于第一次ADC標(biāo)本之后。Lee等[20]通過全基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)4例患者轉(zhuǎn)化前的ADC樣本與轉(zhuǎn)化后的SCLC樣本進(jìn)行分析以重建其克隆進(jìn)化史。其中2例患者在SCLC轉(zhuǎn)化之前還獲得了T790M突變的耐藥機(jī)制，在比較其SCLC樣本與具有T790M突變ADC樣本后發(fā)現(xiàn)二者在分享公有突變的同時(shí)還各自具有私有突變，這說明SCLC克隆與T790M突變ADC克隆具有共同祖先，而這與Mooradian等[10]所構(gòu)造的進(jìn)化樹相似，但對(duì)SCLC克隆與更早的未產(chǎn)生T790M突變的ADC克隆是否也具有共同祖先未做進(jìn)一步研究。Lee等[20]分析了另外2例SCLC轉(zhuǎn)化為唯一耐藥機(jī)制的病例的初次ADC樣本與再次SCLC樣本，結(jié)果仍是兩種成分既有公有突變又有私有突變，即SCLC克隆與初次病理標(biāo)本中的ADC克隆具有共同祖先。由于這2例患者的ADC樣本取自TKI治療之前，故SCLC克隆的前體（此時(shí)該克隆尚不具備SCLC表型）產(chǎn)生的時(shí)間可以追溯到TKI治療之前。

1.1.2 轉(zhuǎn)化機(jī)制 目前比較合理的SCLC轉(zhuǎn)化模型是分支進(jìn)化模型，但是模型中還有許多細(xì)節(jié)需要繼續(xù)研究。目前研究比較多的有以下3個(gè)問題：①SCLC的前體如果產(chǎn)生于TKI治療之前，它是如何逃避TKI的選擇壓力的，又是如何獲得那些SCLC私有突變的？②SCLC轉(zhuǎn)化過程中涉及哪些信號(hào)通路以及這些通路是如何發(fā)揮作用的？③轉(zhuǎn)化是否依賴于TKI或者EGFR突變狀態(tài)，沒有TKI的暴露或者EGFR野生型的ADC患者能否發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化？

對(duì)于在TKI治療中，SCLC前體是如何獲得私有突變的問題，Lee等[20]認(rèn)為這可能是SCLC的前體細(xì)胞在TKI的選擇壓力下首先進(jìn)入一個(gè)低增殖或無增殖的狀態(tài)，而這些細(xì)胞被稱為“persisiter”；在隨后的過程中載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA editing enzyme catalytic polypeptide, APOBEC）所介導(dǎo)的體細(xì)胞突變使得這些“persisiter”最終成為SCLC。這里對(duì)兩個(gè)概念稍作解釋。

關(guān)于persisiter：這一概念源于對(duì)細(xì)菌耐藥的研究。Hobby等[21]于1942年發(fā)現(xiàn)99%的細(xì)菌在青霉素的作用下被破壞而仍有1%幸存。Bigger[22]發(fā)現(xiàn)盡管降低細(xì)菌濃度，抗生素仍然不能把細(xì)菌全部殺滅，而這些幸存細(xì)菌的后代可以恢復(fù)對(duì)抗生素的敏感性，因此用“persisiter”來命名這些幸存的細(xì)菌以區(qū)別于耐藥菌“resister”。Balaban等[23]認(rèn)為這些“persisiter”通過非遺傳機(jī)制來降低自身增殖速度從而逃避抗生素的殺滅，并進(jìn)一步按照細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)把它們分為I型（不增殖型）與II型（低增殖型）。Dawson等[24]認(rèn)為腫瘤中也存在類似細(xì)菌中的“persisiter”，并在耐藥性的產(chǎn)生中發(fā)揮作用。進(jìn)一步對(duì)腫瘤“persisiter”的研究提示一小群腫瘤細(xì)胞在暴露于TKI后通過發(fā)生以組蛋白去甲基化、去乙?；癁榇淼谋碛^遺傳學(xué)改變[25]以及包括胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor, IGF-1R）介導(dǎo)的信號(hào)通路[25]、核因子κB（nuclear factor kappa B, NFκB）通路[26]、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）介導(dǎo)的Ras-MAPK與PI3K-Akt通路[27]在內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性改變促使“persisiter”產(chǎn)生。這些可逆的改變使得腫瘤細(xì)胞處于低增殖或不增殖狀態(tài)，因此可以逃避TKI的殺滅作用，最終經(jīng)過后續(xù)的突變事件使得急性耐藥階段的“persisiter”，最終轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅退幍腟CLC[20,25,27,28]。

關(guān)于APOBEC：這一概念源自與體內(nèi)脂質(zhì)代謝相關(guān)的酶類APOBEC1。APOBEC1是產(chǎn)生載脂蛋白ApoB48所需要的一種酶，它通過修改ApoB100的mRNA以提前產(chǎn)生終止密碼子而生成分子量小于ApoB100的ApoB48[29]。后來以APOBEC來命名與APOBEC1同源的分子所構(gòu)成的蛋白質(zhì)家族，稱為APOBEC家族。這一家族包含A1、A2、A4、AID以及7種A3在內(nèi)的11個(gè)成員[30]，它們?cè)谶m應(yīng)性免疫（B細(xì)胞體細(xì)胞高頻突變從而產(chǎn)生多樣性抗體[31]）、固有免疫（抗反轉(zhuǎn)錄病毒感染[32]）等多個(gè)方面發(fā)揮作用。APOBEC家族與乳腺癌[33]、卵巢癌[34]以及肺癌[35]等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)，并且主要是通過改變腫瘤細(xì)胞的遺傳物質(zhì)來完成的，其過程可以概括為：首先由APOBEC將胞嘧啶脫氨轉(zhuǎn)化為尿嘧啶；進(jìn)而根據(jù)細(xì)胞內(nèi)不同酶對(duì)這個(gè)新產(chǎn)生的尿嘧啶的不同處理產(chǎn)生堿基類型的轉(zhuǎn)換、顛換以及DNA的斷裂[33,34,36]；最后這種遺傳物質(zhì)的改變?yōu)槟[瘤在選擇壓力下進(jìn)化提供了素材，并在選擇壓力的作用下產(chǎn)生以不同克隆為主的腫瘤[33,35]，例如T790M突變所引起的對(duì)一代EGFRTKI耐藥的ADC[20]、病理類型轉(zhuǎn)化后的SCLC[20,37]等。關(guān)于病理類型轉(zhuǎn)化，Offin等[37]通過分析EGFR/RB1/TP53三基因突變肺癌樣本的突變頻譜發(fā)現(xiàn)AID/APOBEC在發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化前的ADC樣本中的富集程度顯著高于不發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的ADC樣本，這說明APOBEC可能有易化SCLC轉(zhuǎn)化的作用。Lee等[20]的研究進(jìn)一步比較了含有T790M突變的ADC樣本與轉(zhuǎn)化后的SCLC樣本的突變頻譜，結(jié)果顯示APOBEC在SCLC樣本中更常見，這同樣提示了APOBEC在ADC轉(zhuǎn)化為SCLC過程中具有重要意義和研究前景。

對(duì)于SCLC轉(zhuǎn)化過程中涉及的信號(hào)通路及其作用機(jī)制的問題，目前研究較多的是TP53與RB1抑癌基因通路以及Notch信號(hào)通路。這兩個(gè)抑癌基因?qū)τ赟CLC轉(zhuǎn)化非常重要，在臨床中發(fā)現(xiàn)許多SCLC轉(zhuǎn)化前后發(fā)生TP53和/或RB1抑癌基因失活的病例[5,6,10,12,14]，Oser等[4]、Niederst等[7]以及Offin等[37]認(rèn)為RB1和TP53的失活對(duì)于SCLC轉(zhuǎn)化是必要不充分條件，Lee等[20]則進(jìn)一步研究得出具有TP53與RB1雙抑癌基因失活的患者發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)升高了42倍。這一重要性還在Sutherland等[17]通過病毒載體使小鼠II型肺泡上皮的Trp53與RB1失活從而產(chǎn)生SCLC的試驗(yàn)結(jié)果中得到證明。Tenjin等[6]不僅認(rèn)為SCLC轉(zhuǎn)化與TP53、RB1相關(guān)通路有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)Notch在SCLC轉(zhuǎn)化后表達(dá)降低而ASCL1則表達(dá)升高，進(jìn)而推測(cè)Notch信號(hào)通路對(duì)SCLC轉(zhuǎn)化也有貢獻(xiàn)，而這一通路在原發(fā)SCLC中被證明與SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌特征有關(guān)[38]。

對(duì)于轉(zhuǎn)化是否依賴于TKI或者EGFR突變狀態(tài)的問題，根據(jù)Lee等[20]的研究結(jié)果，SCLC克隆的前體細(xì)胞可能早在TKI治療以前就從共同祖先中分化出來了，即SCLC前體細(xì)胞的產(chǎn)生并不依賴于TKI治療。此外一些SCLC轉(zhuǎn)化前從未接受過TKI治療（接受手術(shù)治療等）的患者也發(fā)生了SCLC轉(zhuǎn)化[9]，這也說明SCLC轉(zhuǎn)化并不依賴于TKI治療。至于TKI在SCLC轉(zhuǎn)化中除對(duì)ADC克隆提供選擇壓力外，是否還具有誘發(fā)SCLC克隆前體的產(chǎn)生或是加速SCLC表型獲得的作用還需要進(jìn)一步研究。而EGFR的突變狀態(tài)是否對(duì)SCLC轉(zhuǎn)化有影響，目前已經(jīng)觀察到無EGFR突變的患者也在治療后發(fā)生了轉(zhuǎn)化[5,9]，F(xiàn)errer等[39]進(jìn)一步分析EGFR突變對(duì)SCLC轉(zhuǎn)化的影響發(fā)現(xiàn)EGFR突變組的中位SCLC轉(zhuǎn)化時(shí)間（16個(gè)月）短于無EGFR突變組（26個(gè)月），雖然差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），但不排除由于再次活檢頻率所引起的偏倚。因此SCLC轉(zhuǎn)化雖然不依賴于EGFR突變，但EGFR突變也許與SCLC轉(zhuǎn)化的速率相關(guān)。

1.1.3 總結(jié) 根據(jù)上述對(duì)ADC發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化機(jī)制的研究[20,25-28,33-38]，可以概括得出如下大致過程：初始ADC樣本中存在多種亞克隆。在TKI的選擇壓力下大多數(shù)亞克隆死亡，少部分亞克隆通過轉(zhuǎn)變?yōu)椤皃ersisiter”而低增殖或不增殖從而得以幸存，并在APOBEC介導(dǎo)的體細(xì)胞突變作用下積累遺傳物質(zhì)的改變，如TP53或RB1抑癌基因失活或Notch信號(hào)通路改變。當(dāng)遺傳物質(zhì)的改變積累到一定程度時(shí)，該幸存亞克隆獲得SCLC表型并加快增殖，最終于再次活檢時(shí)表現(xiàn)為SCLC轉(zhuǎn)化。

1.2 ADC轉(zhuǎn)化為SCC 目前關(guān)于ADC轉(zhuǎn)化為SCC的報(bào)道病例少于SCLC轉(zhuǎn)化，對(duì)其機(jī)制的研究也比較少。類似于SCLC轉(zhuǎn)化，Levin等[40]提出了SCC轉(zhuǎn)化的三種可能：①在TKI治療壓力下ADC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化；②ADC與SCC在治療前就共存；③SCC為第二原發(fā)腫瘤。Schoenfeld等[41]和Izumi等[42]在詳細(xì)分析ADC樣本后排除了混合SCC成分的可能。臨床觀察到發(fā)生SCC轉(zhuǎn)化的患者也保留了與基線ADC一樣的驅(qū)動(dòng)基因改變（表1），如19外顯子突變[40,43,44]、L858R突變[42,45,46]，而這些突變?cè)谠l(fā)SCC中出現(xiàn)的概率很低[15]，這提示兩種成分可能具有共同的祖先[43]，第二原發(fā)腫瘤可能性比較小[40]。因此，與SCLC轉(zhuǎn)化類似，SCC轉(zhuǎn)化目前最合理的模型也是共同起源模型。進(jìn)一步比較轉(zhuǎn)化前后基因突變的情況可以發(fā)現(xiàn)，盡管SCC保留了基線時(shí)的驅(qū)動(dòng)基因突變，但在SCC轉(zhuǎn)化后同樣也有新突變的“出現(xiàn)”[41,42,46]和原有突變的“消失”[41,43]。這表明SCC轉(zhuǎn)化的過程可能也是分支進(jìn)化，然而由于大規(guī)模比對(duì)轉(zhuǎn)化前后突變的研究較少，這一猜測(cè)目前并未得到驗(yàn)證。值得注意的是，SCC轉(zhuǎn)化在未接受TKI治療的患者中也被發(fā)現(xiàn)，這提示SCC轉(zhuǎn)化與SCLC轉(zhuǎn)化一樣不依賴于TKI的使用[44,47]。

1.3 ADC轉(zhuǎn)化為LCNEC 盡管目前報(bào)道LCNEC轉(zhuǎn)化的病例較少，但類似的假說也被用于解釋這一轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。Kogo等[48]以及Yanagisawa等[49]認(rèn)為SCLC與LCNEC同屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其轉(zhuǎn)化機(jī)制可能存在相似之處。通過對(duì)ADC標(biāo)本進(jìn)行詳細(xì)檢查排除基線時(shí)LCNEC混合的可能；通過轉(zhuǎn)化后保留原有驅(qū)動(dòng)基因突變（表1），推斷LCNEC與ADC具有共同起源[48-50]。

2 病理類型轉(zhuǎn)化后的臨床治療策略

由于目前對(duì)于SCLC轉(zhuǎn)化的研究較多，故以下總結(jié)的治療策略、治療新進(jìn)展主要針對(duì)SCLC轉(zhuǎn)化。

2.1 治療策略

2.1.1 化療方案的選擇 ADC發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后選擇治療SCLC常用的“依托泊苷+順鉑”[5,8,9]以及“依托泊苷+卡鉑”[6,10,11,14,51]等方案。Ferrer等[39]的一項(xiàng)回顧性研究分析了SCLC轉(zhuǎn)化后患者的生存數(shù)據(jù)，納入III期/IV期非小細(xì)胞肺癌發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者61例（排除先前有肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤史的患者），并根據(jù)其EGFR突變狀態(tài)分為突變組（48例）和無突變組（13例）。這些患者在發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后所接受的治療主要為依托泊苷聯(lián)合鉑類化療（突變組：38/48；無突變組：11/13），其生存數(shù)據(jù)顯示SCLC轉(zhuǎn)化后中位總生存期（overall survival, OS）在兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（突變組：9個(gè)月；無突變組：10個(gè)月；P=0.56）。

2.1.2 TKI治療藥物的選擇 患者在轉(zhuǎn)化前未接受TKI治療，但由于存在敏感的驅(qū)動(dòng)基因異常，故轉(zhuǎn)化后可根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)選擇相應(yīng)的TKI治療[44]。患者在轉(zhuǎn)化前已經(jīng)接受過TKI治療，轉(zhuǎn)化后可根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)繼續(xù)或再次使用原先的TKI[2,8,10,11,14,46,50]。Fujita等[2]報(bào)道了1例67歲不吸煙女性肺腺癌患者，有多處骨組織及腦轉(zhuǎn)移，臨床分期為T4N3M0。在接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑等方案的化療以及放療后達(dá)到部分緩解，后因其活檢標(biāo)本顯示ALK重排陽性而先后接受克唑替尼、阿來替尼治療。在接受阿來替尼治療3個(gè)月后由于疾病進(jìn)展而進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）引導(dǎo)下穿刺活檢，結(jié)果提示為小細(xì)胞癌，免疫組化仍提示ALK重排陽性。綜合考慮驅(qū)動(dòng)基因改變與轉(zhuǎn)化后病理類型，患者在繼續(xù)使用阿來替尼來應(yīng)對(duì)ALK重排的同時(shí)接受原發(fā)SCLC常用化療藥物伊立替康的治療。治療后患者的肺部原發(fā)灶以及其他病灶均顯示部分緩解。對(duì)于再次活檢基因檢測(cè)提示有相應(yīng)靶向藥物使用指征的患者，亦可以選擇轉(zhuǎn)化前未使用過的靶向藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療，根據(jù)TKI的種類可以分為：EGFRTKI[8-10,12,42,43,50]、MET抑制劑[12]、血管內(nèi)皮生長因子受體TKI（vascular endothelial growth factor receptor TKI, VEGFRTKI）[51]等。Liu等[12]報(bào)道了1例60歲IIIa期女性肺腺癌患者，其接受肺癌根治術(shù)后因不能耐受輔助化療且具有L858R突變而接受吉非替尼治療。約6年后疾病進(jìn)展，活檢提示SCLC轉(zhuǎn)化，為尋求進(jìn)一步治療計(jì)劃進(jìn)行基因檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示除原有L858R突變外，腫瘤還獲得了CAV1-MET融合，因此采用MET抑制劑克唑替尼聯(lián)合三代EGFR-TKI奧希替尼治療，療效評(píng)估為部分緩解。

2.2 治療新進(jìn)展 目前對(duì)病理類型轉(zhuǎn)化患者的治療策略以應(yīng)對(duì)原發(fā)該類型腫瘤的方案為主，如前所述的SCLC轉(zhuǎn)化后，臨床多使用治療原發(fā)SCLC的化療方案。Niederst等[7]認(rèn)為原發(fā)SCLC細(xì)胞株與轉(zhuǎn)化后SCLC株有著相似的藥物敏感性，而結(jié)合目前針對(duì)原發(fā)SCLC的治療新進(jìn)展，我們提出合理的假設(shè)，即這些治療原發(fā)SCLC的新進(jìn)展可能有助于改善轉(zhuǎn)化后SCLC患者的預(yù)后。

表1 病理類型轉(zhuǎn)化病例的部分信息（續(xù)表）Tab 1 Information of patients showing histological transformation (continued)

表1 病理類型轉(zhuǎn)化病例的部分信息（續(xù)表）Tab 1 Information of patients showing histological transformation (continued)

2.2.1 針對(duì)B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2）分子的藥物 Navitoclax是一種同時(shí)針對(duì)Bcl-2分子與B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-xL（B cell lymphoma/leukemia-xL,B c l-xL）分子的抑制劑，但Navitoclax在IIa期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果卻不理想。Rudin等[52]的研究顯示在接受Navitoclax單藥治療的39例復(fù)發(fā)性SCLC患者中，總緩解率僅2.6%（1例患者達(dá)到部分緩解，無完全緩解病例），中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）為1.5個(gè)月，中位OS為3.2個(gè)月。經(jīng)分析認(rèn)為降低Navitoclax療效的因素之一是血小板減少這一不良反應(yīng)的發(fā)生限制了Navitoclax抗瘤效應(yīng)[53]。Lochmann等[53]的細(xì)胞及動(dòng)物試驗(yàn)探究了選擇性Bcl-2抑制劑Venetoclax的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示Venetoclax在Bcl-2高表達(dá)的SCLC中效果良好，且由于不作用于Bcl-xL而避免了血小板減少的發(fā)生。Lakhani等[54]對(duì)Bcl-2分子與Bcl-xL分子的雙靶點(diǎn)新藥APG-1252治療進(jìn)展期SCLC的I期臨床試驗(yàn)（NCT:03080311）研究結(jié)果顯示在劑量爬升過程中尚未出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，其療效與安全性仍在進(jìn)一步研究中。盡管上述三項(xiàng)研究針對(duì)的不是轉(zhuǎn)化后SCLC，但其研究結(jié)果為治療轉(zhuǎn)化后SCLC提供了新思路。例如Niederst等[7]的研究顯示轉(zhuǎn)化后SCLC細(xì)胞株對(duì)Navitoclax表現(xiàn)出良好的敏感性，這提示Navitoclax用于治療轉(zhuǎn)化后SCLC可能有一定的價(jià)值，但考慮到其單藥治療在原發(fā)SCLC患者中引起的血小板減少[52]，可以在未來的試驗(yàn)中探究含Navitoclax的多藥聯(lián)合治療，或是將血小板減少風(fēng)險(xiǎn)低的新藥Venetoclax[53]、APG-1252[54]等用于轉(zhuǎn)化后SCLC的治療。

2.2.2 針對(duì)δ樣蛋白3（delta-like protein 3, DLL-3）分子的藥物 目前研究較多的靶向DLL-3分子的藥物是一種抗體偶聯(lián)藥物Rovalpituzumab Tesirine（Rova-T）。一項(xiàng)Rova-T治療復(fù)發(fā)性SCLC的I期臨床研究結(jié)果[55]顯示，接受有活性劑量Rova-T治療的26例高表達(dá)DLL-3（被定義為表達(dá)DLL-3的腫瘤細(xì)胞≥50%）患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為38%（10/26），疾病控制率為88%（23/26），中位PFS為4.3個(gè)月；而另一項(xiàng)Rova-T治療復(fù)發(fā)性SCLC的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果[56]卻顯示，接受0.3 mg/kg Rova-T治療的238例高表達(dá)DLL-3（被定義為表達(dá)DLL-3的腫瘤細(xì)胞≥75%）患者的ORR為14.3%（34/238），中位PFS為3.8個(gè)月，中位OS為5.7個(gè)月，沒有能夠重復(fù)I期臨床試驗(yàn)的良好結(jié)果。除此之外，一項(xiàng)Rova-T的III期臨床試驗(yàn)MERU（NCT: 03033511）由于Rova-T相對(duì)安慰劑沒能改善患者生存，故AbbVie已宣布中止MERU研究。盡管上述針對(duì)原發(fā)SCLC患者臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想，但是基于I期臨床試驗(yàn)令人鼓舞的結(jié)果，Rova-T將來是否能夠應(yīng)用于轉(zhuǎn)化后SCLC仍值得探討。

2.2.3 針對(duì)程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）分子與程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）分子的藥物 目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于SCLC復(fù)發(fā)或初治患者已經(jīng)取得了不錯(cuò)的療效，根據(jù)CheckMate 032的研究結(jié)果，Nivolumab單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC患者的ORR為11.9%，中位PFS為1.4個(gè)月，中位OS為5.6個(gè)月[57]；根據(jù)IMpower 133的研究結(jié)果，Atezolizumab聯(lián)合化療治療SCLC初治患者的ORR為60.2%，中位PFS為5.2個(gè)月，中位OS為12.3個(gè)月[58]；CASPIAN的研究結(jié)果顯示，Durvalumab聯(lián)合化療治療SCLC初治患者的ORR為68%，中位PFS為5.1個(gè)月，中位OS為13.0個(gè)月[59]。上述試驗(yàn)結(jié)果提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于轉(zhuǎn)化后SCLC具有巨大的潛力。

3 總結(jié)

驅(qū)動(dòng)基因陽性肺ADC患者在TKI治療過程中發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化是一種非常復(fù)雜的耐藥機(jī)制，目前最合理的假說是具有共同起源細(xì)胞的分支進(jìn)化模型。轉(zhuǎn)化后的治療方法仍以化療和TKI治療為主，但治療原發(fā)SCLC的新進(jìn)展為應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)化后SCLC提供了新思路，這為進(jìn)一步改善驅(qū)動(dòng)基因陽性ADC患者的預(yù)后提供了可能。