肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的診治策略

劉寶東

1 總論

1.1 肺磨玻璃結(jié)節(jié) 1996年Fleischner學(xué)會(huì)提出肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule, GGN）的概念[1]。根據(jù)GGN內(nèi)部是否含有實(shí)性成分，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure GGN, pGGN）和部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid nodule, PSN），而pGGN及PSN又稱為亞實(shí)性結(jié)節(jié)（sub-solid nodule, SSN）[2-4]。與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，GGN與肺腺癌的關(guān)系較為密切，后者包括原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）和浸潤性腺癌[5]。

有研究[6]發(fā)現(xiàn)，GGN大小與肺癌存在相關(guān)性，＜6 mm的惡性概率為1%（1/136），6 mm-10 mm的惡性概率為20%（14/70），11 mm-20 mm的惡性概率為45%（10/22），＞20 mm的惡性概率為80%（4/5）；GGN密度也與肺癌存在相關(guān)性，實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性概率僅為7%（14/89），PSN的惡性概率為63%（10/16），pGGN的惡性概率為18%（5/28）?！?0 mm的pGGN大約有25%的概率是AIS和小于5%的概率是浸潤性腺癌；＞10 mm的pGGN大約有40%的概率是AIS和20%的概率是浸潤性腺癌；≤10 mm的PSN大約有50%的概率是AIS和25%的概率是浸潤性腺癌；＞10 mm的PSN大約有50%的概率是浸潤性腺癌。另外，GGN在隨訪期間大約有20%-30%的概率進(jìn)展，多是AIS，很少有浸潤性腺癌。大小有縮小不意味著不需要關(guān)注，除非明顯縮小或多次隨訪[7]。

意大利胸外科學(xué)會(huì)（Italian Society of Thoracic Surgery,SICT）發(fā)表了160位成員關(guān)于GGN的調(diào)查結(jié)果[8]：高分辨率計(jì)算機(jī)橫斷層掃描（high resolution computed tomography,HRCT）檢查用于GGN的診斷，但是40%的受訪者也支持常規(guī)使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)橫斷層掃描（positron emission tomography-CT, PET-CT），即使是pGGN也是如此。約50%的受訪者支持經(jīng)皮肺穿刺活檢，尤其是＞1 cm且持續(xù)存在或PSN。在初次隨訪后，對持續(xù)性或不斷增長的PSN應(yīng)行手術(shù)切除，但對持續(xù)存在的pGGN是否進(jìn)行手術(shù)仍存在分歧。對實(shí)性成分＜50%的c-I GGN，亞肺葉切除術(shù)優(yōu)于肺葉切除術(shù)，楔形切除還是肺段切除以及淋巴結(jié)清掃仍存在分歧。 對實(shí)性成分＞50%的c-I GGN，亞肺葉切除術(shù)劣于肺葉切除術(shù)，同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。盡管96.2%的受訪者認(rèn)為電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery,VATS）可用于治療pGGN，但68%的受訪者認(rèn)為VATS僅適用于部分可術(shù)中定位的病例。盡管68%的受訪者建議對＜5 mm的pGGN進(jìn)行影像學(xué)隨訪，但對CT掃描隨訪時(shí)間和間隔仍存在分歧。

1.2 肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié) 近年來，肺多發(fā)GGN的診斷越來越頻繁，大約20%-30%切除的GGN病變伴有其他多發(fā)較小的肺內(nèi)GGN病變[9]。Hattori等[10]研究提示，肺多發(fā)GGN手術(shù)切除的病灶多數(shù)為腺癌或者癌前病變（占98.9%），生物學(xué)行為屬于惰性。但是不應(yīng)低估pGGN，因?yàn)橛懈哌_(dá)40%的病例與浸潤性腺癌相對應(yīng)[9,11]。

對國際肺癌研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）221位跨學(xué)科成員進(jìn)行了關(guān)于肺多發(fā)GGN處理的問卷調(diào)查[12]：63%建議術(shù)前獲得多個(gè)病灶病理，66%建議做基因檢測，以評估其組織學(xué)和基因一致性。63%推薦手術(shù)切除（其他18%不建議手術(shù)，19%不確定），81%的外科醫(yī)生傾向手術(shù)切除，明顯高于腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的54%、肺科醫(yī)生的66%和放射腫瘤醫(yī)生的45%（P=0.003,9）；術(shù)式以肺葉切除（針對主要病灶）和各種聯(lián)合肺段切除（針對次要病灶）為主。

雖然已經(jīng)發(fā)布了一些關(guān)于肺多發(fā)GGN的指南，但多是基于CT影像的隨訪標(biāo)準(zhǔn)，對臨床工作幾乎沒有指導(dǎo)意義，因?yàn)榕R床更關(guān)注GGN的隨訪間隔與時(shí)限、主病灶和次要病灶的關(guān)系、穿刺活檢、基因檢測、治療和殘留結(jié)節(jié)隨訪等。

2 診斷

2.1 隨訪間隔與時(shí)限 研究[13,14]發(fā)現(xiàn)30%-90%的pGGN后在隨訪3個(gè)月后消失，且可以新發(fā)50%的pGGN，這些消失的pGGN考慮是炎癥。在新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019, COVID-19）疫情嚴(yán)重的今天，更應(yīng)該加以重視鑒別診斷。所以臨床上一般認(rèn)為隨訪3個(gè)月大小和形狀仍沒有變化的GGN不除外肺癌的可能。Fleischner學(xué)會(huì)指南建議對所有多發(fā)GGN的病例在3個(gè)月-6個(gè)月內(nèi)復(fù)查CT，至少1個(gè)GGN＞6 mm，考慮為多原發(fā)肺腺癌[3]。

日本一項(xiàng)對78例肺多發(fā)GGN患者進(jìn)行隨訪的研究[15]，中位隨訪時(shí)間為45.5個(gè)月，隨訪期內(nèi)37%增大，其中大多數(shù)在36個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，因此建議對肺多發(fā)GGN患者的最佳觀察時(shí)限為36個(gè)月。

2.2 影像學(xué)檢查 ①PET-CT：pGGN病變標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value, SUV）較低，PET-CT檢查價(jià)值有限，一般不推薦。PET-CT檢查主要用于實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)（實(shí)性成分＞10 mm）[16-18]；②胸部CT增強(qiáng)掃描：pGGN病變原則上不需要做CT增強(qiáng)掃描；但部分實(shí)性結(jié)節(jié)、病灶與肺血管關(guān)系密切或者懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可行胸部CT增強(qiáng)掃描。通過人工智能（artificial intelligence, AI）輔助診斷系統(tǒng)，從CT等醫(yī)學(xué)影像圖像分析腫瘤生物學(xué)特征和影像學(xué)特征之間的定量關(guān)系，從而構(gòu)建腫瘤的診斷、療效評價(jià)及預(yù)測等模型；③分期檢查：一般不必做骨掃描、頭顱MRI檢查和腹部超聲等分期檢查[19]。

2.3 病理檢查 ①經(jīng)皮肺穿刺（transthoracic needle aspiration, TTNA）活檢：Fleischner學(xué)會(huì)推薦實(shí)性成分≥5 mm做TTNA或手術(shù)?；顧z的原因是無法手術(shù)切除或決定手術(shù)術(shù)式。但是易出血、易氣腔內(nèi)播散、易發(fā)生空氣栓塞。SSN活檢的敏感性為64.6%-96.8%，與實(shí)性成分相關(guān)[20-24]；②經(jīng)氣管鏡肺穿刺活檢：可以經(jīng)過電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）、支氣管超聲導(dǎo)向鞘（endobronchial ultrasonography with a guide sheath, EBUS-GS）、虛擬支氣管鏡導(dǎo)航（virtual bronchoscopy navigation, VBN）及衍生出的經(jīng)肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)隧道（bronchoscopic transparenchymal nodule access, BTNA）穿刺活檢。敏感性70%左右，并發(fā)癥發(fā)生率低。

2.4 基因檢測 基因檢測的目的不是為了治療，而是為了診斷。有研究[25]顯示，多發(fā)GGN在基因和腫瘤發(fā)生上具有巨大的異質(zhì)性，也就是說均為獨(dú)立發(fā)展的病灶，病灶之間的基因變異差異很大，可以肯定是多原發(fā)而不是轉(zhuǎn)移。如果僅計(jì)算表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR），則在整個(gè)人群中，驅(qū)動(dòng)基因突變的不一致率是80%左右[26,27]。驅(qū)動(dòng)基因突變進(jìn)化樹顯示：不同區(qū)域腫瘤呈現(xiàn)分支進(jìn)化，解剖學(xué)位置相距較遠(yuǎn)的腫瘤間突變特征差異更明顯。在同一信號通路上的驅(qū)動(dòng)事件呈異質(zhì)性，但在生物學(xué)功能上是趨同的。腫瘤形成過程積累突變不同，進(jìn)化壓力對基因的多樣性兼具擴(kuò)展和約束的機(jī)制[25]。

3 治療

根據(jù)GGN的解剖位置、大小和數(shù)量，可以考慮亞肺葉切除和肺葉切除，雙側(cè)病變可以考慮同期或分期手術(shù)。腫瘤熱消融是肺多發(fā)GGN的治療方法之一。

3.1 適應(yīng)證 ①高危因素：中老年人（55歲-74歲）、既往惡性腫瘤病史、家族史、長期吸煙史（＞30年，或戒煙年限＜15年）、或特殊職業(yè)接觸史（石棉）等情況；②影像學(xué)上惡性征象：毛刺征、分葉征、胸膜凹陷、部分實(shí)性；動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)GGN增大、實(shí)性成分增加；貼近臟層胸膜的周圍型GGN可局部切除。主病灶最大徑和腫瘤實(shí)性成分比值（consolidation tumor ratio, CTR）是醫(yī)師判斷結(jié)節(jié)良惡性和手術(shù)時(shí)機(jī)的參考依據(jù)；③患者極度焦慮，無法緩解。

3.2 術(shù)前輔助定位 ①術(shù)前定位技術(shù)：CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺注射醫(yī)用膠、亞甲藍(lán)、吲哚菁綠（ICG）等液體材料，或放置微彈簧圈、Hook-wire等輔助定位；經(jīng)電磁導(dǎo)航支氣管鏡或虛擬支氣管鏡導(dǎo)航注入染料等定位[28]；②術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中B超定位、術(shù)中立體解剖定位。

3.3 胸腔鏡手術(shù) （1）切口選擇：GGN首選治療方式是胸腔鏡手術(shù)，包括單孔胸腔鏡、二孔胸腔鏡、三孔胸腔鏡、劍突下胸腔鏡等；（2）手術(shù)原則：①主病灶優(yōu)先，兼顧次病灶；②同一肺葉雙原發(fā)或多原發(fā)結(jié)節(jié)：同期手術(shù)多采用肺葉切除；③同側(cè)不同肺葉單發(fā)病灶：若患者肺功能允許，可采取同期手術(shù)，一般較大病灶所在的肺葉行肺葉切除術(shù)，小病灶采取肺楔形切除；若兩病灶較小，可采用不同肺葉的亞肺葉切除；④當(dāng)病灶分別位于兩側(cè)肺葉時(shí)，選擇分期切除的手術(shù)原則是：a.先切除中心型、進(jìn)展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主病灶，后切除周圍型、進(jìn)展較慢、病灶較小或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的其他病灶；b.先切除對預(yù)后影響較大的病灶：如病灶較大、密度較高、實(shí)性成分較大、惡性征象明顯、分期較晚的病灶；c.兩次手術(shù)間隔時(shí)間太短不利于患者初次手術(shù)后的恢復(fù)，增加二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)；而間隔時(shí)間太長又會(huì)增加未切除側(cè)病灶進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，一般兩次手術(shù)的時(shí)間間隔應(yīng)在4周-6周；⑤選擇同期切除遵循的手術(shù)原則是：a.安全：先進(jìn)行切除范圍小的一側(cè)，確保對側(cè)手術(shù)安全；b.不安全：先切除主病灶，二期對側(cè)手術(shù)；⑥關(guān)于淋巴結(jié)清掃：CTR是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因素，回顧性研究[29,30]發(fā)現(xiàn)，CTR＜0.5的腫瘤沒有肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CTR≥0.5的腫瘤中有10%發(fā)生了轉(zhuǎn)移。Ye等[31]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，55例pGGN沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，292例PSN有6例發(fā)生了N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生了N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。AAH、AIS、MIA、貼壁為主型腺癌和浸潤性黏液腺癌沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無論采取何種手術(shù)方式，系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣都是必要的，它對延長腫瘤局部控制時(shí)間、提高治愈率及完善診斷分期均具有重要意義[32,33]。

多灶性GGN/貼壁生長腫瘤切除術(shù)后5年生存率在90%以上，即使是亞肺葉切除也不影響預(yù)后[17]。

3.4 腫瘤熱消融 Kodama等[34]回顧性評價(jià)了射頻消融治療33例患者的42個(gè)GGN優(yōu)勢（≥50.0%）肺腺癌的臨床結(jié)果，平均隨訪42個(gè)月，局部進(jìn)展率14.3%（6/42），6例中的4例再次消融，除1例腦出血死亡以外，均存活，1年總生存率和腫瘤特異性生存率分別為100.0%和100.0%，3年分別為96.4%（95%CI: 77.5%-99.5%）和100.0%，5年分別為96.4%（95%CI: 77.5%-99.5%）和100.0%。Iguchi等[35]回顧性評價(jià)了射頻消融治療16例患者的17個(gè)表現(xiàn)為GGN為主（≥50.0%）肺癌的臨床結(jié)果，中位腫瘤隨訪61.5個(gè)月，首次和二次技術(shù)效率1年分別為100.0%和100.0%，2年分別為93.3%和100.0%，3年分別為78.3%和92.3%；中位患者隨訪65.6個(gè)月，1例患者11.7個(gè)月因其他癌癥復(fù)發(fā)而死亡，其余16例均存活，1年總生存率和腫瘤特異性生存率分別為93.3%和100.0%，5年分別為93.3%和100.0%。Yang等[36]回顧性分析了微波消融治療肺部周圍型磨玻璃密度影（ground-glass opacity, GGO）（腺癌）的初步結(jié)果，51例肺部GGO患者經(jīng)微波消融治療后3年的無局部復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異性生存率和總生存率分別為98.0%、100.0%和96.0%。

3.5 術(shù)后處理 多數(shù)GGN術(shù)后病理提示早期肺腺癌的不需要化療和放療。只有極少數(shù)部分實(shí)性結(jié)節(jié)，如果病灶較大，或者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移才需要化療。目前研究還沒有證實(shí)分子靶向藥物治療對GGN患者有好處，除非因?yàn)榉喂δ艿拖露鵁o法切除時(shí)，才建議患者做基因檢測，以防將來復(fù)發(fā)時(shí)考慮靶向治療。同期多數(shù)原發(fā)GGN如因肺功能因素?zé)o法行根治性切除時(shí)，可考慮化療。

3.6 殘留病灶 肺多發(fā)GGN的每個(gè)病灶都是獨(dú)立的，有觀點(diǎn)認(rèn)為主病灶影響預(yù)后，也有觀點(diǎn)認(rèn)為不僅要看主病灶，還要看其他病灶的大小和實(shí)性成分，尤其是實(shí)性成分的改變。日本的一項(xiàng)研究[16]發(fā)現(xiàn)，如果主病灶實(shí)性成分為主或＞25 mm，則其預(yù)后（5年OS）較GGN為主且大小≤25 mm者差。國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）分期委員會(huì)對CT上表現(xiàn)肺多發(fā)GGN病變的腺癌亞型進(jìn)行了綜述[17]，盡管該綜述的重點(diǎn)是組織學(xué)證實(shí)為腺癌的患者，而不是篩查檢查到的肺多發(fā)GGN，但得到了類似的結(jié)論，即多灶性GGN/貼壁生長腫瘤的預(yù)后很大程度上取決于主病灶在腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期系統(tǒng)中最高T分期。但是，日本針對246例多發(fā)GGN患者的研究發(fā)現(xiàn)，主病灶和其他病灶都會(huì)影響生存率[18]。Shimada等[37]對67例肺多發(fā)GGN手術(shù)切除（39例完全切除）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：未切除GGN僅8%變化，23%患者出現(xiàn)新發(fā)病灶；多因素分析發(fā)現(xiàn)主病灶大小和實(shí)性成分與預(yù)后相關(guān)，次要或殘留病灶及是否生長、新發(fā)不影響預(yù)后。其他研究[38-40]也證實(shí)，當(dāng)切除主病灶后，無論其他病灶繼續(xù)生長，還是出現(xiàn)新的病灶，或剩余病灶未予處理，都不會(huì)影響患者的OS。

總之，肺GGN中約30%為多發(fā)性的，且至少需要隨訪3個(gè)月，大小沒有變化或增大才需要干預(yù)，不接受干預(yù)者至少隨訪3年，對部分縮小者也不能掉以輕心?；驒z測發(fā)現(xiàn)各個(gè)病灶間存在明顯的基因異質(zhì)性，證實(shí)肺多發(fā)GGN是多原發(fā)腫瘤而不是轉(zhuǎn)移。肺多發(fā)GGN的手術(shù)切除效果非常好，但是受到腫瘤熱消融技術(shù)的挑戰(zhàn)（圖1）。

圖 1 肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)診治流程Fig 1 Flow chart of diagnosis and treatment of pulmonary multifocal ground glass nodules.SRBT: stereotactic radiotherapy.