CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)抗精神病藥物血藥濃度影響的Meta分析

劉克鋒 喬高星 張旭鋒 朱琦玥 劉宇 趙杰

中圖分類(lèi)號(hào) R964 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）14-1770-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.19

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度的影響，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2019年11月。收集CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度影響的橫斷面研究。篩選文獻(xiàn)、提取資料并采用Q-Genie工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11篇橫斷面研究，共計(jì)914例患者。其中，2項(xiàng)研究為氟哌啶醇，5項(xiàng)研究為氯氮平，4項(xiàng)研究為奧氮平。Meta分析結(jié)果顯示，氟哌啶醇血藥濃度方面，CYP1A2（-2964G>A）G/G型與G/A+A/A型[SMD=-0.22，95%CI（-0.66，0.23），P=0.35]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氯氮平血藥濃度方面，CYP1A2（-163C>A）A/C型顯著低于C/C型[SMD=0.31，95%CI（0.01，0.62），P=0.04];而A/A型與C/C型[SMD=0.09，95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]、A/A型與A/C型[SMD=-0.22，95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]以及CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與T/T型[SMD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]、delT/T型與T/T型[SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]、delT/delT型與delT/T型[SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.15），P=0.66]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。奧氮平血藥濃度方面，CYP1A2（-163C>A）A/A型顯著低于A/C型[SMD=-0.31，95%CI（-0.55，-0.08），P=0.009];而A/A型與C/C型[SMD=-0.20，95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]、A/C型與C/C型[SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]以及CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型[SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71），P=0.20]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：CYP1A2（-163C>A）A/C型與氯氮平血藥濃度降低有關(guān)，A/A型與奧氮平血藥濃度降低有關(guān);檢測(cè)CYP1A2（-163C>A）基因多態(tài)性對(duì)精神障礙患者的個(gè)體化用藥具有指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞 CYP1A2;基因多態(tài)性;抗精神病藥物;血藥濃度;Meta分析

Effects of CYP1A2 Gene Polymorphisms on Blood Concentrations of Antipsychotic Drugs： A Meta-analysis

LIU Kefeng1，QIAO Gaoxing1，ZHANG Xufeng1，ZHU Qiyue2，LIU Yu1，ZHAO Jie1（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China; 2. Dept. of Psychiatry， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of CYP1A2 gene polymorphisms on blood concentrations of antipsychotic drugs （haloperidol，clozapine， olanzapine）， and to provide evidence-based reference for the clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang data， during the inception to Nov. 2019， cross-sectional study was conducted to investigate the effects of CYP1A2 gene polymorphisms on blood concentrations of antipsychotic drugs （haloperidol，clozapine， olanzapine） were collected. After screening the literature， extracting the data and quality evaluation with Q-Genie tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 11 cross-sectional studies were included， with a total of 914 patients. Of these， haloperidol was used in 2 studies， clozapine was used in 5 studies， and olanzapine was used in 4 studies. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in the blood concentration of haloperidol between CYP1A2 （-2964G>A） G/G type and G/A+A/A type [SMD=-0.22， 95%CI（-0.66，0.23）， P=0.35]. The blood concentration of clozapine in CYP1A2（-163C>A） A/C type was significantly lower than C/C type [SMD=0.31， 95%CI（0.01，0.62）， P=0.04]; there was no statistical significance in blood concentration of clozapine between A/A type and C/C type [SMD=0.09， 95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]， between A/A type and A/C type [SMD=-0.22， 95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]， between CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and T/T type [SMD=-0.11， 95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]， between delT/T type and T/T type [SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]， between delT/delT type and delT/T type [SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.05）， P=0.66]. The blood concentration of olanzapine in CYP1A2（-163C>A） A/A type was signifi- cantly lower than A/C type [SMD=-0.31， 95%CI（-0.55， -0.08），P=0.009]; there was no statistically significant difference in the blood concentration of olanzapine between A/A type and C/C type [SMD=-0.20， 95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]， between A/C type and C/C type [SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]， between CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type [SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71）， P=0.20]. CONCLUSIONS： CYP1A2（-163C>A） A/C type is related to the reduction of clozapine blood concentration， and A/A type is related to the reduction of olanzapine blood concentration. CYP1A2（-163C>A） gene polymorphism is significance for guiding individualized medication of schizophrenia patients.

KEYWORDS? ?CYP1A2; Gene polymorphism; Antipsychotic drugs; Blood concentration; Meta-analysis

抗精神病藥物是目前用于治療精神分裂癥和其他相關(guān)精神障礙疾病的主要藥物，但由于該類(lèi)藥物存在較大的個(gè)體差異，因而導(dǎo)致患者臨床治療失敗或嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[1-2]，故探討影響抗精神病藥物血藥濃度差異的因素已逐漸成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。細(xì)胞色素P450家族成員1A2（CYP1A2）參與了氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平等臨床常用抗精神病藥物的氧化代謝[3]。有研究顯示，不同患者體內(nèi)CYP1A2酶活性的差異高達(dá)160倍[4]，這導(dǎo)致了經(jīng)CYP1A2酶代謝的抗精神病藥物的血藥濃度個(gè)體差異較大，從而造成患者臨床療效不佳甚至引發(fā)不良反應(yīng)[5-6]。有研究認(rèn)為，藥物的臨床療效（治療性或毒性）通常與其血藥濃度有關(guān)[7]，但關(guān)于CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)抗精神病藥物血藥濃度影響的相關(guān)研究結(jié)果并不一致[8-9]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度的影響，旨在為評(píng)價(jià)該基因在抗精神病藥物個(gè)體化應(yīng)用中的價(jià)值，亦為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型

橫斷面研究。語(yǔ)種限定為中文和英文? 。

1.1.2 研究對(duì)象

均符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）：DSM-5》[10]或者《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）》[11]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均診斷為精神障礙患者;均進(jìn)行CYP1A2分型檢測(cè)，包括CYP1A2（-2964G>A）、CYP1A2（-163 C>A）、CYP1A2（-2467delT）等3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)。

1.1.3 干預(yù)措施

所有患者均給予抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①氟哌啶醇血藥濃度;②氯氮平血藥濃度;③奧氮平血藥濃度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①摘要、綜述、病例報(bào)道、會(huì)議論文;②非中英文文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④無(wú)法獲取全文或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);⑤非臨床研究，包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外試驗(yàn)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)等。中文檢索詞為“抗精神病藥物”“氯氮平”“奧氯平”“氟哌啶醇”“細(xì)胞色素P4501A2”“CYP1A2”“血藥濃度”;英文檢索詞為“Antipsychotic agents”“Clozapine”“Olanzapine”“Haloperidol”“Cytochrome P4501A2”“CYP1A2”“Blood concentration”等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年11月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索。同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì);如遇分歧則通過(guò)討論解決或與第3位研究者協(xié)商討論后裁定。資料提取包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、患者例數(shù)、年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙情況、用藥方案、基因類(lèi)型、檢測(cè)方法、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用遺傳研究的Q-Genie工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：1）提出的假設(shè)和理論依據(jù)是否充分;2）研究結(jié)果的分類(lèi);3）研究對(duì)照組的描述;4）有關(guān)暴露的技術(shù)分類(lèi)（即遺傳變異）;5）有關(guān)暴露的非技術(shù)分類(lèi)（即遺傳變異）;6）有關(guān)公開(kāi)和討論偏見(jiàn)來(lái)源;7）樣本量的大小;8）研究的計(jì)劃分析是否充分;9）統(tǒng)計(jì)方法和混雜因素的控制;10）遺傳分析的假設(shè)和推論的檢驗(yàn);11）從結(jié)果中得出的結(jié)論是否適當(dāng)。每個(gè)條目評(píng)分1～7分，1～2分為不好，3～4分為好，5～6分為非常好，7分為極好;總分為77分，得分大于35分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較好且得分越高文獻(xiàn)質(zhì)量越好[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ 2檢驗(yàn)研究結(jié)果的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[13]。臨床異質(zhì)性明顯的研究采用亞組分析或敏感性分析;采用Eggers檢驗(yàn)和Beggs檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)912篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入11篇文獻(xiàn)[14-24]，共計(jì)914例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1;納入研究基本信息見(jiàn)表1（表中，因文獻(xiàn)[17-19，23]中分別有4、2、9、18例患者脫落，故表1中的各基因分型患者例數(shù)之和與總例數(shù)不一致）。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

6篇文獻(xiàn)[14-18，23]評(píng)分為64～69分，5篇文獻(xiàn)[19-22，24]評(píng)分為70～73分。納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 氟哌啶醇血藥濃度

2項(xiàng)研究[14-15]報(bào)道了CYP1A2（-2964G>A）多態(tài)性對(duì)氟哌啶醇血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.32，I 2=1%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-2964G>A）G/G型患者氟哌啶醇血藥濃度與G/A+A/A型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.22，95%CI（-0.66，0.23），P=0.35]。

Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2964G>A） G/G type and G/A+A/A type on blood concentration of haloperidol

2.3.2 氯氮平血藥濃度

（1）CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型：5項(xiàng)研究[16，18，21，23-24]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I 2=23%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者氯氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.09，95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]。

Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and C/C type on blood concentration of clozapine

（2）CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型：5項(xiàng)研究[16，18，21，23-24]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型患者氯氮平血藥濃度顯著低于C/C型[SMD=0.31，95%CI（0.01，0.62），P=0.04]。

Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/C type and C/C type on blood concentration of clozapine

（3）CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型：5項(xiàng)研究[16，18，21，23-24]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I 2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者氯氮平血藥濃度與A/C型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.22，95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]。

Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and A/C type on blood concentration of clozapine

（4）CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與T/T型：3項(xiàng)研究[16，21，23]報(bào)道了CYP1A2（-2467delT）型delT/delT型與T/T型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/delT型患者氯氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]。

Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and T/T type on blood concentration of clozapine

（5）CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型：3項(xiàng)研究[16，21，23]報(bào)道了CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/T型患者氯氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]。

Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type on blood concentration of clozapine

（6）CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與delT/T型：3項(xiàng)研究[16，21，23]報(bào)道了CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與delT/T型對(duì)氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.44，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/delT型患者氯氮平血藥濃度與delT/T型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.51），P=0.66]。

Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and delT/T type on blood concentration of clozapine

2.3.3 奧氮平血藥濃度

（1）CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型：4項(xiàng)研究[17，19-20，22]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型對(duì)奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖9。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者奧氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.20，95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]。

Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and C/C type on blood concentration of olanzapine

（2）CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型：4項(xiàng)研究[17，19-20，22]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型對(duì)奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖10。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型患者奧氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]。

Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/C type and C/C type on blood concentration of olanzapine

（3）CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型：4項(xiàng)研究[17，19-20，22]報(bào)道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型對(duì)奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=45%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖11。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者奧氮平血藥濃度顯著低于A/C型[SMD=-0.31，95%CI（-0.55，-0.08），P=0.009]。

（4）CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型：2項(xiàng)研究[19，22]報(bào)道了CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型對(duì)奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.24，I 2=28%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖12。Meta分析結(jié)果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/T型患者奧氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71），P=0.20][因文獻(xiàn)[19]納入的CYP1A2（-2467delT）delT/delT型只有2例患者，文獻(xiàn)[22]只有3例患者，樣本量均較小，故未進(jìn)行Meta分析]。

Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type on blood concentration of olanzapine

2.4 敏感性分析

采用Stata 14.0軟件，以CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型患者氯氮平血藥濃度為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，在排除任何一項(xiàng)文獻(xiàn)后，結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量均未發(fā)生顯著變化，表明結(jié)果穩(wěn)健、可信，詳見(jiàn)圖13。

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用Stata 14.0 軟件，以CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型患者氯氮平血藥濃度為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果，Beggs檢驗(yàn)的P值為0.46，Eggers檢驗(yàn)的P值為0.11，均大于0.5，且漏斗圖兩側(cè)分布對(duì)稱(chēng)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見(jiàn)圖14、圖15。

3 討論

CYP1A2是CYP酶家族成員之一，目前已經(jīng)確定CYP1A2基因中至少有33個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)[25]。由于受各種遺傳和環(huán)境因素的影響，CYP1A2酶活性個(gè)體間差異較大[5，26]。在已知SNP位點(diǎn)中，CYP1A2*1C（-2964G>A）可導(dǎo)致體內(nèi)酶活性降低，而CYP1A2*1F（-163C>A或734C>A）則可導(dǎo)致體內(nèi)酶活性升高[25]。 CYP1A2*1D（-2467delT）和CYP1A2*1E（-739T>G）在亞洲人群中的突變率相對(duì)較高，且已有研究證實(shí)了兩者對(duì)CYP1A2酶活性的影響[25，27]。

CYP1A2酶是氯氮平經(jīng)N-去甲基化和N-氧化這兩種方式代謝的主要決定因素，故該酶活性將直接影響患者體內(nèi)氯氮平的血藥濃度[18]。有研究認(rèn)為，CYP1A2*1F多態(tài)性與氯氮平的耐藥性相關(guān)，且CYP1A2酶較高的誘導(dǎo)性可導(dǎo)致血清中氯氮平水平較低和患者治療反應(yīng)較差[28]。但也有研究顯示，CYP1A2基因多態(tài)性與氯氮平血藥濃度及治療反應(yīng)之間無(wú)顯著關(guān)系[21]。而本研究結(jié)果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型與患者氯氮平血藥濃度降低有關(guān)，而其余位點(diǎn)的多態(tài)性與藥物的血藥濃度無(wú)關(guān)。

盡管CYP1A2（-2964G>A）多態(tài)性對(duì)患者氟哌啶醇血藥濃度無(wú)顯著影響，但在臨床實(shí)踐中，氟哌啶醇血藥濃度監(jiān)測(cè)仍是實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目之一。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在接受相同劑量氟哌啶醇后，其體內(nèi)血藥濃度存在較大的個(gè)體差異[29]，這可能與患者吸煙和CYP2D6、CYP3A4基因多態(tài)性有關(guān)[30-31]。奧氮平除可通過(guò)尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1家族多肽A4（UGT1A4）的葡萄糖醛酸化作用代謝為奧氮平-10-N-葡萄糖醛酸苷外，還可通過(guò)CYP1A2和CYP2D6酶代謝為4-N-desmethyl-olanzapine和2-hydroxymethyl-olanzapine[32-33]。本研究中，CYP1A2（-163C>A）A/A型與患者奧氮平血藥濃度降低有關(guān)，其余位點(diǎn)的多態(tài)性與藥物血藥濃度無(wú)關(guān)。

綜上所述，CYP1A2（-163C>A）A/C型與患者氯氮平血藥濃度降低有關(guān)，A/A型與奧氮平血藥濃度降低有關(guān)，檢測(cè)CYP1A2（-163C>A）多態(tài)性對(duì)精神障礙患者的個(gè)體化用藥具有指導(dǎo)意義。本研究的局限性如下：首先，本文納入文獻(xiàn)的樣本量較小，可能會(huì)錯(cuò)誤估計(jì)或未能認(rèn)識(shí)到CYP1A2基因多態(tài)性的重要性[34]，加之CYP1A2基因組學(xué)與治療反應(yīng)或不良事件的相關(guān)性研究仍處于早期階段，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待本研究所得結(jié)論。其次，本研究未進(jìn)行亞組分析，因此某些因素（如吸煙、飲酒、合并用藥等）可能會(huì)掩蓋CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)經(jīng)CYP1A2酶代謝的抗精神病藥物血藥濃度的影響。最后，有研究認(rèn)為，吸煙是CYP1A2酶活性的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，與患者氯氮平和奧氮平的血漿/血清濃度較低相關(guān)[34];也有研究證明了患者性別、年齡或種族與CYP1A2酶活性之間的關(guān)聯(lián)[35-37]。而本研究未對(duì)吸煙、性別等相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此分析結(jié)果可能存有偏倚。故本研究所得結(jié)論有待更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-02-26 修回日期：2020-05-24）

（編輯：陳 宏）