阿爾茨海默病的病機(jī)相關(guān)性研究概況

余茂強(qiáng) 吳紹長(zhǎng) 楊華

[摘要] 阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，包括膽堿能缺失學(xué)說(shuō)、基因?qū)W說(shuō)、氧化應(yīng)激與自由基損傷學(xué)說(shuō)、炎性免疫學(xué)說(shuō)、Aβ異常沉積、Tau蛋白異常磷酸化、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)異常學(xué)說(shuō)等發(fā)病機(jī)制，本文就阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制作一簡(jiǎn)要概述。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展;膽堿能系統(tǒng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.16? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）17-0183-05

Overview of the pathogenesis of Alzheimer's disease

YU Maoqiang1? ? WU Shaochang1? ? YANG Hua2

1.The Second People's Hospital of Lishui City in Zhejiang Province， Lishui? 323000， China; 2.Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] The pathogenesis of Alzheimer's disease is very complex， including the theory of cholinergic deficiency，genetic theory，oxidative stress and free radical damage theory， inflammatory immunology theory，abnormal deposition of Aβ， abnormal phosphorylation of tau， ubiquitin -proteasome system abnormality theory. This article provides a brief overview of the Alzheimer's disease machine.

[Key words] Alzheimer's disease; Pathogenesis; Research progress; Cholinergic system

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's? disease，AD）是以進(jìn)行性記憶功能衰退、認(rèn)知行為障礙及其他神經(jīng)精神癥狀為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，病理特點(diǎn)為廣泛腦皮質(zhì)萎縮、顳葉及海馬等部位神經(jīng)元丟失、老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)。近年來(lái)，老年癡呆的發(fā)病率較高，據(jù)報(bào)道[1-2]，目前我國(guó)老年癡呆的發(fā)病率約5%，全世界約有5000萬(wàn)癡呆患者，預(yù)計(jì)之后每年將新增1000萬(wàn)癡呆患者，到2030年達(dá)8200萬(wàn)患者;WHO估計(jì)，2015年全球與癡呆癥相關(guān)的投入達(dá)8180億美元，占當(dāng)年全球GDP1.1%。而AD是老年癡呆的主要類(lèi)型，故AD防治工作已迫在眉睫。AD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，與膽堿能缺失、基因突變、氧化應(yīng)激與自由基損傷、炎性免疫損傷等有關(guān)。本文就老年性癡呆發(fā)生機(jī)制作一簡(jiǎn)要的概況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 膽堿能缺失學(xué)說(shuō)

中樞膽堿能系統(tǒng)缺陷是AD發(fā)病中較早公認(rèn)的病機(jī)之一。膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿（Ach）及乙酰膽堿酯酶（AchE）是人體正常學(xué)習(xí)和記憶的必要條件，研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的AchE和Ach的生成、釋放及Ach的攝取等中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能均存在缺陷。AD病變過(guò)程中基底前腦區(qū)存在膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿能受體（如M型、N型受體）密度下降，Ach轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和AchE活性及Ach 的生成、釋放、攝取等膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能降低，出現(xiàn)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知和記憶功能障礙，被認(rèn)為是AD的重要病因?；浊澳XMeynert核的膽堿能神經(jīng)元數(shù)量的減少可引起AD患者的腦皮層和海馬的Ach轉(zhuǎn)移酶、AchE活性及Ach遞質(zhì)水平下降，膽堿受體激動(dòng)劑可減少Aβ生成和Tau蛋白磷酸化[3-4]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)神經(jīng)干細(xì)胞移植提高腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，使ChAT陽(yáng)性細(xì)胞增多，進(jìn)而促進(jìn)了膽堿能神經(jīng)元分化及增長(zhǎng)，使得Ach合成增多，進(jìn)一步改善AD大鼠腦內(nèi)局部的微環(huán)境，能使大鼠海馬區(qū)神經(jīng)功能恢復(fù)，促進(jìn)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的有效改善[5]。AchE是Ach水解的關(guān)鍵酶，AD患者腦內(nèi)不僅正常膽堿能神經(jīng)元中AchE活性降低，而且神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑內(nèi)游離于神經(jīng)元之外的AchE活性顯著提高，導(dǎo)致Ach被大量水解，進(jìn)而皮質(zhì)層中Ach水平顯著下降，中樞膽堿能系統(tǒng)興奮，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，另外AchE能與Aβ纖維結(jié)合，兩者相互作用可促進(jìn)淀粉樣蛋白原纖維的形成，最終導(dǎo)致患者早期記憶功能障礙[6]。

2 基因?qū)W說(shuō)

遺傳因素是多種AD病因中的一個(gè)重要因素。AD存在家族聚集現(xiàn)象，大約有40%患者有陽(yáng)性家族史，迄今AD的基因主要包括APP基因、PS基因、Apoε基因、Tau蛋白基因。

2.1 APP基因

目前已證實(shí)AD患者腦內(nèi)老年斑的成分Aβ肽是APP基因中的第16和第17外顯子編碼的APP水解而成，具有神經(jīng)毒性作用。APP基因的缺陷將直接或間接改變APP表達(dá)或蛋白酶水解過(guò)程，導(dǎo)致Aβ肽沉積，進(jìn)而引起AD的病理改變[7]。

2.2 PS基因

PS 基因包括PS1和PS2兩種基因，分別在14號(hào)和1號(hào)染色體上，其突變會(huì)致50%～80%的AD患者，占總病例的3%～5%[8]。PS1突變可使神經(jīng)元的發(fā)育和分化障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，PS2突變通過(guò)P53依賴(lài)路徑可致細(xì)胞凋亡。PS突變可使APP修飾、傳輸及Tau蛋白等細(xì)胞骨架蛋白間的作用出現(xiàn)反常、氧自由基生成增加、造成細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的交換異常、降低線粒體電位等，最終導(dǎo)致Aβ肽沉積和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡而出現(xiàn)AD的病理變化[9-10]。

2.3 Apoε基因

Apoε基因在19號(hào)染色體長(zhǎng)臂上有4個(gè)外顯子編碼的基因。在遲發(fā)型家族性AD患者中出現(xiàn)Apoε4基因的概率較高，且AD的患病率增加與Apoε3、Apoε2減少相關(guān)[8];據(jù)中國(guó)學(xué)者報(bào)道[11]中國(guó)人群發(fā)生遲發(fā)型阿爾茨海默病的致病基因包括Apoε4等位基因，以及Apoε3/ε4、Apoε2/ε4和Apoε4/ε4基因型。Apoε能使脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的膽固醇和磷脂運(yùn)輸功能出現(xiàn)障礙，最終導(dǎo)致突觸完整性的丟失，同時(shí)能促進(jìn)Aβ蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化而引起AD的病理改變[12]。

2.4 Tau蛋白基因

存在于17號(hào)染色體上，其表達(dá)的產(chǎn)物Tau蛋白發(fā)生異常修飾，即過(guò)度的糖基化、磷酸化和泛素化，從而聚集形成不可溶的纖維狀纏結(jié)，導(dǎo)致AD的發(fā)生[13]。

除上述基因外，AD還有其他的易感基因，如9號(hào)染色體9q22的UBQLN1蛋白基因[14]、α2巨球蛋白基因[15]、脂蛋白受體相關(guān)蛋白基因及二氫脂酰胺琥珀酰轉(zhuǎn)移酶基因、CLU基因、CR1基因、PICALM基因[16]等。

3 氧化應(yīng)激與自由基損傷學(xué)說(shuō)

活性氧可使蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生氧化，造成基因突變出現(xiàn)翻譯錯(cuò)誤進(jìn)而影響蛋白質(zhì)正常功能的發(fā)揮。目前認(rèn)為ROS損傷是引起 AD患者腦損害的重要機(jī)制之一[17]。AD病變過(guò)程中神經(jīng)細(xì)胞中線粒體代謝異常可生成諸多的活性氧，Aβ蛋白通過(guò)與線粒體中乙醇脫氫酶結(jié)合使得該酶與受體的結(jié)合發(fā)生異常，促進(jìn)了氧自由基的生成[18]。ROS表達(dá)水平升高，能導(dǎo)致蛋白質(zhì)被氧化修飾、多肽鏈折疊異常、DNA突變、糖類(lèi)被氧化修飾、膜破壞等，促使Aβ和Tau蛋白積聚、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、神經(jīng)組織損傷。隨后，上述改變將引發(fā)一系列下游事件，如Aβ蛋白的聚集沉積，最終致使AD的發(fā)生。

4 炎性免疫學(xué)說(shuō)

免疫組化研究表明AD患者神經(jīng)病變中含有炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白、激活的小膠質(zhì)、細(xì)胞粘附分子等免疫炎性物質(zhì)，還發(fā)現(xiàn)在其腦內(nèi)存在抗膽堿能神經(jīng)元等多種抗體，另外，還有部分AD患者的血清自身抗體滴度也升高?？梢?jiàn)，慢性免疫炎癥反應(yīng)是AD發(fā)生發(fā)展的重要病理改變，且小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、補(bǔ)體、炎性因子等在炎性反應(yīng)中起重要作用[19]。小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）、星形膠質(zhì)細(xì)胞（AS）經(jīng)Aβ刺激后使體內(nèi)生成炎癥細(xì)胞因子，并促進(jìn)MG和AS生成CRP、C3、C4、IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α、ApoE等因子及mRNA的合成。它們共同參與了腦局部炎癥反應(yīng)過(guò)程，并使APP合成增多，致使Aβ大量合成并沉積在腦組織中而導(dǎo)致AD[20]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)使用抗炎藥物治療可減緩AD的發(fā)病并可改善AD的臨床表現(xiàn)。長(zhǎng)期服用抗炎藥的多發(fā)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，與同齡老年人相比，AD發(fā)病率更低。

5 Aβ異常沉積

Aβ沉積造成的老年斑，也許是各種因素致使AD的共同路徑。β-淀粉樣蛋白前體水解生成Aβ。正常情況下，Aβ的生成和水解是處于動(dòng)態(tài)平衡中，大腦中只有極少量被表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)如下情況，如APP基因發(fā)生突變或過(guò)度表達(dá)、退化致使體內(nèi)對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性下降，外界毒素、感染等的參與，就會(huì)致使Aβ生成和分解之間的動(dòng)態(tài)平衡逐漸被打破，人體對(duì)APP和Aβ的正常代謝出現(xiàn)異常而出現(xiàn)大量Aβ異常釋放和沉積，進(jìn)一步引發(fā)一連串的復(fù)雜反應(yīng)，包括突觸/突起的改變、Tau蛋白發(fā)生磷酸化、中樞神經(jīng)遞質(zhì)遺失、神經(jīng)膠質(zhì)增殖和出現(xiàn)炎癥反應(yīng)等，最終造成神經(jīng)元功能失調(diào)、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、老年斑形成、NFTs等病理現(xiàn)象。Aβ的毒性作用概括起來(lái)包括：①Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡;②Aβ與自由基損傷[21]：一方面自由基可導(dǎo)致Aβ的合成和沉積，另一方面Aβ可促進(jìn)氧化應(yīng)激、鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步造成線粒體的破壞，提供神經(jīng)細(xì)胞能量減少，凋亡程序被啟動(dòng)，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡;③Aβ與免疫炎癥反應(yīng)：Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞，炎癥細(xì)胞因子被釋放，進(jìn)而間接損傷神經(jīng)細(xì)胞，造成記憶減退和認(rèn)知障礙;④Aβ與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)：通過(guò)抑制Ach的攝取而使Ach生成減少，使海馬和皮質(zhì)腦片區(qū)釋放Ach水平下調(diào)，致使膽堿能神經(jīng)細(xì)胞膜K4116.0300100000000554131122233200220現(xiàn)為突觸前成分的特征，以上跡象提示AD患者的突觸丟失與Aβ沉積存在一定關(guān)聯(lián)。綜上可知，Aβ是通過(guò)諸多環(huán)節(jié)引起神經(jīng)毒性作用，表現(xiàn)為整體的神經(jīng)功能障礙和行為學(xué)的改變，但Aβ毒性作用機(jī)制尚未完全闡明，需更深入的研究[22]。

6 Tau蛋白異常磷酸化

總所周知，Tau蛋白過(guò)度磷酸化已是當(dāng)前公認(rèn)的AD 神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制之一。Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白組分之一，微管是細(xì)胞骨架系統(tǒng)，參與維持神經(jīng)元形態(tài)、構(gòu)建軸突和樹(shù)突狀進(jìn)程，是正常神經(jīng)元中軸突和樹(shù)突細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸?shù)耐ǖ繹23，24]。在正常體內(nèi)，Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化處于動(dòng)態(tài)平衡，但在某些情況下體內(nèi)發(fā)生異常導(dǎo)致Tau蛋白去磷酸化的速度低于磷酸化時(shí)，人體內(nèi)的磷酸化Tau蛋白生成就會(huì)增多，從而致病。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白促進(jìn)微管組裝的生物活性降低或喪失，從而致使細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生異常及神經(jīng)細(xì)胞凋亡[25]。另外，過(guò)度磷酸化的Tau蛋白分子間相互交集而組成雙螺旋細(xì)絲，從而形成NFT，是引起AD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但單獨(dú)的磷酸化還不是 Tau蛋白形成NFT的充分條件，還需其他翻譯后的異常修飾，如糖化、硝基化、泛素化及蛋白水解等的參與才能形成NFT。另外，AD各種相關(guān)的遺傳改變也推動(dòng)了Tau蛋白的異常磷酸化和聚集。此外，Tau蛋白的過(guò)磷酸化與Aβ蛋白也有密切的關(guān)系，Aβ的合成和沉積可導(dǎo)致線粒體發(fā)生毒性作用和損傷，使得Ca2+超載，而Ca2+可激活Ca2+MK-Ⅱ，進(jìn)一步導(dǎo)致Tau蛋白過(guò)度磷酸化。

7 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)異常學(xué)說(shuō)

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)異?？赡苁菍?dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞外淀粉樣斑塊發(fā)病機(jī)制之一。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是高效的降解蛋白途徑，存在于所有真核生物細(xì)胞中。其具有降解細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊、受損的蛋白，精確調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白降解，這對(duì)于維持正常細(xì)胞的生理功能有重要作用[26]。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中存在諸多E3連接酶，據(jù)報(bào)道，其中有parkin、HRD1、CHIP等多種E3連接酶均能夠參與調(diào)控AD中兩個(gè)重要效應(yīng)分子Tau蛋白和Aβ蛋白的降解[27-28]。不僅是泛素本身的變異還是他物的干擾抑制使該通路發(fā)生異常就會(huì)導(dǎo)致無(wú)法及時(shí)清除Tau蛋白和Aβ蛋白，出現(xiàn)上述兩種蛋白的沉積，就會(huì)形成NFT和SP[29]。隨著纖維纏結(jié)和淀粉斑塊的不斷堆積又將進(jìn)一步抑制泛素-蛋白酶體的分解活性，如此的惡性循環(huán)，進(jìn)行性的促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展。

8 金屬離子代謝紊亂學(xué)說(shuō)

十多年前人們就發(fā)現(xiàn)鋁可能與AD的發(fā)生有關(guān)，最新報(bào)道，鈣、鋅、銅、鐵也可能與AD相關(guān)，并認(rèn)為AD 的病理過(guò)程中Aβ蛋白的產(chǎn)生、NFT形成、Tau蛋白的磷酸化、腦內(nèi)自由基及炎癥因子異常升高、神經(jīng)元調(diào)亡等均與鈣、鐵、銅等金屬離子有關(guān)[30-32]。另外，AD患者類(lèi)淀粉樣蛋白沉積可能與神經(jīng)傳遞過(guò)程中鋅的釋放有關(guān)[33]。而AD另一神經(jīng)病理改變神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)主要與鋅離子可導(dǎo)致Tau蛋白的過(guò)度磷酸化而加速大腦神經(jīng)元凋亡有關(guān)[34]。

9 內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說(shuō)

越來(lái)越多的文獻(xiàn)證實(shí)雌激素、胰島素和甲狀腺激素等與AD的發(fā)病相關(guān)[35]，但是其具體發(fā)病機(jī)制還不是完全清楚。

女性AD的患病率是男性的115～310倍。其AD發(fā)病率高的原因不僅與女性平均壽命較長(zhǎng)有關(guān)，還與女性絕經(jīng)后內(nèi)在雌激素水平的降低相關(guān)。其作用機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面[20]：①加速大腦神經(jīng)元細(xì)胞軸突、樹(shù)突的生成和形成突觸，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，維持神經(jīng)元功能，可修復(fù)損傷的腦細(xì)胞;②促進(jìn)Ach、DA、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的生成，使基底前腦核及其投射區(qū)ChAT活性增加;③增加5-HT水平，從而抗焦慮抑郁，改善AD患者情緒反應(yīng)，提高患者的積極性;④擴(kuò)張血管，改善血供;⑤雌激素可滋養(yǎng)基底前腦膽堿能神經(jīng)元，具有類(lèi)似神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用，還能保護(hù)海馬區(qū)神經(jīng)元;⑥雌激素可抑制ApoE，加速Aβ蛋白清除。

近些年，有關(guān)胰島素及其信號(hào)傳導(dǎo)通路與AD相關(guān)性的研究較多。異常的大腦胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路在散發(fā)性阿爾茨海默病患病人群中的發(fā)病過(guò)程中占據(jù)重要作用[30]。眾所周知，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路主要包括如下4條：PI3-K/PKB通路、PLC通路、MAPK通路和Wnt通路，其中PI3-K/PKB通路占主導(dǎo)。據(jù)報(bào)道[36，37]胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路能調(diào)控Aβ蛋白的聚積和Tau蛋白的磷酸化，一旦上述路徑出現(xiàn)障礙，將導(dǎo)致Aβ蛋白大量沉積及生成過(guò)量磷酸化Tau蛋白，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

除上述機(jī)制外，還有許多可能導(dǎo)致AD 發(fā)生的路徑，如脂類(lèi)代謝紊亂學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管損傷學(xué)說(shuō)、腸道菌群紊亂學(xué)說(shuō)[38-39]、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、褪黑素（MT）缺失學(xué)說(shuō)、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說(shuō)、突觸受損學(xué)說(shuō)、病毒感染學(xué)說(shuō)[40-41]、腦膜淋巴管障礙學(xué)說(shuō)[42]等。但尚無(wú)一假說(shuō)能完全詮釋AD的發(fā)病機(jī)制。AD的發(fā)病是內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果，各種機(jī)制之間相互聯(lián)系和影響。相信隨著研究的不斷深入，在分子生物學(xué)、遺傳免疫學(xué)等諸多學(xué)科知識(shí)及數(shù)理化等學(xué)科技術(shù)的支持下，開(kāi)闊視野，綜合各學(xué)科的研究成果，全面整合不同致病機(jī)制，更加深入的探索AD的病因和發(fā)病機(jī)制，在AD防治上將逐步取得更大的突破和進(jìn)展，同時(shí)針對(duì)其發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)對(duì)患者采取相應(yīng)的干預(yù)措施，一定會(huì)使 AD患者得到有效的治療。

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（收稿日期：2019-05-21）