GC不同給藥途徑對(duì)MPP患兒的療效及炎癥反應(yīng)、免疫功能的影響

施佳，王兆平

(1.銅陵市婦幼保健院兒科，安徽 銅陵 244000； 2.銅陵市立醫(yī)院內(nèi)科，安徽 銅陵 244000)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是兒科的常見疾病，其發(fā)病率居兒童肺炎的第二位，占社區(qū)獲得性肺炎的10%～30%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。高熱、咳嗽、咽喉腫痛是MPP患兒的主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺不張而誘發(fā)呼吸衰竭甚至全身多器官功能損害，嚴(yán)重影響患兒的生命安全及生長(zhǎng)發(fā)育[2-3]。臨床根據(jù)MPP的發(fā)病特點(diǎn)及診療指南，將具有吸收快、療效長(zhǎng)等特點(diǎn)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為此類患兒的首選藥物[4-5]。然而，隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物的廣泛應(yīng)用，肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)的耐藥性也逐漸增強(qiáng)，已難以滿足臨床治療需求。為提高M(jìn)PP的治療效果，有學(xué)者將糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)應(yīng)用于MPP患兒的輔助治療，并取得了較為滿意的臨床療效[6]。部分研究顯示，霧化吸入GC不僅可增強(qiáng)藥物的臨床療效，縮短治療周期，還可降低惡心、嘔吐、繼發(fā)感染、睡眠障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率，療效顯著優(yōu)于全身給藥[7-9]。本研究旨在探討GC不同給藥途徑對(duì)MPP患兒的療效及炎癥反應(yīng)、免疫功能的影響，以期為MPP的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年9月至2019年9月銅陵市婦幼保健院收治的97例MPP患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)GC給藥途徑分為霧化吸入組(n=49)和全身用藥組(n=48)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[10]中MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為1～14歲；③入選前2周內(nèi)無抗生素、GC等可能影響本研究結(jié)果的藥物應(yīng)用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有先天性或獲得性免疫系統(tǒng)缺陷；②合并有先天性呼吸道疾病及心臟??；③合并有其他病原菌感染；④對(duì)本研究所用藥物過敏或?yàn)檫^敏體質(zhì)；⑤入選前3個(gè)月內(nèi)有急性感染性疾病史。本研究經(jīng)銅陵市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法 霧化吸入組：在退熱、止咳等常規(guī)治療的同時(shí)，將注射用阿奇霉素(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：160806，180317，190608)10 mg/(kg·d)溶入200 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)滴注5 d；停止滴注4 d 后，改為阿奇霉素腸溶片(華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：FAR2906002)或阿奇霉素干混懸劑(國藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：170303，180902，190704)10 mg/(kg·d)口服，每日1次，連續(xù)服用3 d，停服4 d。同時(shí)，將吸入用布地奈德混懸液(澳大利亞阿斯利康有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：LOT325823)1～2 mL溶入2 mL 0.9%氯化鈉注射液中霧化吸入10 min，每日2次(間隔4 h以上)，連續(xù)吸入15 d。此后根據(jù)患兒具體情況重復(fù)治療。

全身用藥組：在退熱、止咳等常規(guī)治療的同時(shí)，分別將注射用阿奇霉素10 mg/(kg·d)以及注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(河南國藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：17121206，18060507，19092905)2 mg/(kg·d)溶入200 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)滴注5 d；停止滴注4 d后，改為阿奇霉素腸溶片或阿奇霉素干混懸劑10 mg/(kg·d)以及醋酸潑尼松片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：018170301，018180602，018190901)1 mg/(kg·d)口服，每日1次，連續(xù)服用3 d；停止服用4 d后根據(jù)患兒具體情況重復(fù)治療。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療10 d后，參照楚玉波[11]的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患兒臨床療效：患兒咳嗽、發(fā)熱等癥狀基本消失，實(shí)驗(yàn)室和肺部影像學(xué)檢查結(jié)果正常為顯效；患兒咳嗽、發(fā)熱等癥狀明顯改善，肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肺部陰影明顯吸收為有效；患兒咳嗽、發(fā)熱等癥狀無改善或加重，肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示肺部陰影無改變?yōu)闊o效。顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療第5、10天，采集患兒空腹外周靜脈血5 mL，4 ℃、離心半徑10 cm、3 000 r/min離心5 min后取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎癥因子[白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]水平，采用速率散射比濁法檢測(cè)免疫指標(biāo)[免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG和IgM]水平。觀察并記錄兩組患兒腸胃不適、口腔潰瘍等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒一般資料比較 兩組患兒的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2兩組患兒的臨床療效比較 治療10 d后，霧化吸入組的顯效率高于全身用藥組[63.27%(31/49)比41.67%(20/48)](χ2=0.366，P=0.545)，霧化吸入組的臨床療效優(yōu)于全身用藥組(Z=-2.125，P=0.034)。見表2。

表1 兩組MPP患兒的一般資料比較

表2 兩組MPP患兒的臨床療效比較 (例)

2.3兩組患兒的炎癥因子水平比較 治療前后IL-6、IL-10、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間IL-6、IL-10、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)組間和時(shí)間點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05)，兩組各指標(biāo)治療前后的變化趨勢(shì)不同，治療后兩組患兒的IL-6、IL-10、TNF-α水平呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，治療第5天霧化吸入組高于全身用藥組(P<0.05)，治療第10天霧化吸入組低于全身用藥組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患兒的免疫指標(biāo)水平比較 治療前后IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間IgA、IgG、IgM水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)組間和時(shí)間點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05)，兩組各指標(biāo)治療前后的變化趨勢(shì)不同，治療后兩組患兒的IgA、IgG水平呈升高趨勢(shì)，且霧化吸入組各時(shí)點(diǎn)均高于全身用藥組(P<0.05)；而IgM水平呈下降趨勢(shì)，且治療第5天霧化吸入組高于全身用藥組(P<0.05)，治療第10天霧化吸入組低于全身用藥組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，全身用藥組有8例患兒出現(xiàn)腸胃不適，5例患兒出現(xiàn)口腔潰瘍，總不良反應(yīng)發(fā)生率為27.08%(13/48)；霧化吸入組有2例患兒出現(xiàn)腸胃不適，1例患兒出現(xiàn)口腔潰瘍，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.12%(3/49)。霧化吸入組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于全身用藥組(χ2=4.571，P=0.033)。

表3 兩組MPP患兒治療前后的炎癥因子水平比較

表4 兩組MPP患兒治療前后的免疫指標(biāo)水平比較

3 討 論

研究顯示，MP的感染率可隨年齡的增長(zhǎng)而不斷升高，其中6歲以上肺炎患兒的MP檢出率可高達(dá)62%[12]。MP感染除可引發(fā)肺炎甚至呼吸衰竭外，部分患兒還可出現(xiàn)肝腎功能損傷、免疫性溶血性貧血、心肌炎等多系統(tǒng)損害[13-14]。近年來，臨床將紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為MP感染患兒的首選治療藥物，但隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，其耐藥性也逐漸增強(qiáng)。因此，臨床將對(duì)機(jī)體免疫功能具有重要調(diào)節(jié)作用的GC應(yīng)用于MMP患兒的輔助治療，并取得了顯著療效，但全身給藥與霧化吸入兩種不同給藥途徑的臨床療效差異較大[9]。本研究結(jié)果顯示，霧化吸入組的臨床療效顯著優(yōu)于全身用藥組，與上述研究結(jié)果一致。

隨著MP致病機(jī)制研究的深入，有研究指出MMP是一種免疫相關(guān)性疾病，其可誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，引起氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥，同時(shí)可刺激機(jī)體釋放多種炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致患兒肺組織嚴(yán)重?fù)p傷甚至誘發(fā)全身多器官功能障礙[15]。其中，IL-6、TNF-α為典型的促炎因子，IL-10為典型的抗炎因子，均具有免疫調(diào)節(jié)活性。MP感染后免疫系統(tǒng)被激活，刺激T淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等大量分泌IL-6，IL-6可調(diào)動(dòng)TNF-α誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、增殖，進(jìn)而導(dǎo)致肺組織廣泛損傷，甚至誘發(fā)機(jī)體多器官功能障礙[16-17]；且高水平IL-6還可在促進(jìn)B細(xì)胞大量合成的同時(shí)，抑制T細(xì)胞活性，從而引發(fā)機(jī)體的免疫損傷[18]。有研究顯示，MPP患兒的血清IL-6、TNF-α水平明顯高于健康兒童，且其水平與機(jī)體感染及損傷程度呈正相關(guān)[19-20]。IL-10可抑制單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性，在降低機(jī)體免疫反應(yīng)的同時(shí)，拮抗促炎因子作用，限制炎癥擴(kuò)散[21]。研究發(fā)現(xiàn)，MPP患兒的血清IL-10水平明顯高于健康兒童，且其水平隨炎癥反應(yīng)的減輕而降低[22-23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒的IL-6、IL-10、TNF-α水平均降低，且治療第5天霧化吸入組高于全身用藥組(P<0.05)，治療第10天霧化吸入組低于全身用藥組(P<0.05)，說明GC霧化吸入與全身用藥均能減輕患兒的炎癥反應(yīng)，由于全身用藥組第5天停藥致使其治療后期藥物濃度較低，而持續(xù)用藥的霧化吸入組雖然治療初期藥物濃度不及全身用藥組，但始終維持在同一水平，藥效發(fā)揮穩(wěn)定，對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用也相對(duì)穩(wěn)定[24]。

免疫球蛋白是體液免疫反應(yīng)中的重要活性物質(zhì)，其中分泌型IgA是機(jī)體黏膜防御系統(tǒng)的重要免疫球蛋白，可發(fā)揮免疫屏障作用[25]；IgG在抗感染中具有主導(dǎo)作用，約占所有免疫球蛋白的75%，可對(duì)抗大部分病原微生物，其水平在機(jī)體感染后逐漸升高并在機(jī)體恢復(fù)期達(dá)到高峰[26]；IgM是機(jī)體感染后最早產(chǎn)生的免疫球蛋白，在感染初期即可快速升高[27]。冉江帆[28]的研究顯示，MPP患兒血清IgA水平明顯低于健康兒童，而IgG、IgM水平明顯高于健康兒童。GC可通過抑制淋巴細(xì)胞功能，IL-6、TNF-α等相關(guān)炎癥因子釋放以及中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集而減輕免疫反應(yīng)及肺組織損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒的IgA、IgG水平均升高，且霧化吸入組各時(shí)點(diǎn)均高于全身用藥組(P<0.05)；而IgM水平降低，且治療第5天霧化吸入組高于全身用藥組(P<0.05)，治療第10天霧化吸入組低于全身用藥組(P<0.05)?？梢姡珿C霧化吸入及全身用藥均可有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕MPP患兒炎癥反應(yīng)程度。全身用藥雖可早期快速減輕患兒的炎癥反應(yīng)，但用藥過程中存在停藥期，且對(duì)機(jī)體自身免疫功能抑制作用更強(qiáng)，故后期效果較持續(xù)用藥的霧化吸入差，而霧化吸入后GC可直接沉積于肺組織通過與氣道黏膜上皮細(xì)胞激素受體結(jié)合抑制局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可擴(kuò)張氣道平滑肌，進(jìn)而改善患兒呼吸功能[24]。另外，GC還可抑制機(jī)體自身防御機(jī)制，通過促進(jìn)胃蛋白酶及胃酸的分泌破壞胃黏膜保護(hù)屏障等途徑誘發(fā)胃部不適、口腔潰瘍等不良反應(yīng)，且全身用藥不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于局部用藥[29]。本研究結(jié)果顯示，霧化吸入組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于全身用藥組。

綜上所述，GC霧化吸入可有效降低MPP患兒的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能和不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床療效持續(xù)且穩(wěn)定，顯著優(yōu)于快速起效但無法維持強(qiáng)效抗炎作用的GC全身用藥。但本研究未設(shè)置霧化吸入與全身用藥聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照組，全身用藥早期快速下調(diào)炎癥因子的表達(dá)水平聯(lián)合霧化吸入的長(zhǎng)期作用效果是否能顯著提高M(jìn)PP的治療效果有待進(jìn)一步研究。