化療聯(lián)合吉非替尼靶向治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

路琳，崔秀潔

(朝陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，遼寧 朝陽122000)

肺癌目前仍是我國乃至全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占絕大部分[1-3]。大部分非小細胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，無法進行手術治療。目前化療是肺癌尤其是晚期肺癌患者主要規(guī)范化治療方案，該方法能有效提高患者短期生存率[4]。但常規(guī)化療效果欠佳，遠期生存率及生活質(zhì)量并未得到明顯改善。近年來，新的治療肺癌的靶向藥物不斷涌現(xiàn)，常見的靶點有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、間變性淋巴瘤激酶等[5]。目前一致推薦EGFR——酪氨酸激酶抑制劑作為EGFR突變晚期非小細胞肺癌的一線治療方案[6]。吉非替尼是常見的EGFR抑制藥物，能有效抑制EGFR與ATP結(jié)合，降低酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號通路，抑制腫瘤細胞增殖[7-8]。吉非替尼是上市最早、應用最廣泛、臨床研究較多的一種選擇性EGFR抑制劑。有研究顯示，非小細胞肺癌患者化療失效后，使用吉非替尼單獨治療的有效率及疾病控制率均較高，且不良反應發(fā)生率低，因此對于晚期非小細胞肺癌患者化療失效后可行吉非替尼靶向治療以增加療效[9-11]。靶向藥物治療可在一定程度上延長患者的無病進展生存時間，但不能延長患者的中位生存時間[12]?；熆梢愿纳仆砥诜切〖毎伟┗颊叩陌Y狀，延長壽命，與驅(qū)動基因陽性患者的靶向藥物聯(lián)合使用可提高療效，也可在出現(xiàn)靶向藥物耐藥后聯(lián)合使用，延長患者的生存期[13]。本研究旨在探討晚期非小細胞肺癌患者常規(guī)化療聯(lián)合一線靶向藥物吉非替尼治療的臨床療效，以期更好地指導非小細胞肺癌患者的臨床治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年6月至2018年9月朝陽市中心醫(yī)院收治的65例TNM分期為Ⅲb、Ⅳ期或Ⅲa期的EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的臨床資料，所有患者不能耐受手術或拒絕手術治療。根據(jù)治療方法不同將其分為觀察組(n=34)和對照組(n=31)，觀察組中男23例，女11例，年齡56～80歲，平均(69±6)歲；對照組男21例，女10例，年齡58～81歲，平均(68±5)歲。兩組患者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得獲朝陽市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①所有患者均經(jīng)過胸部X線片、肺部CT或磁共振成像檢查、肺部活組織檢查確診為肺癌，經(jīng)病理檢查證實為非小細胞肺癌；②肺部原發(fā)病灶病理診斷為肺腺癌；③肺部腫瘤組織行基因檢測證實為EGFR突變型；④均無法接受手術治療；⑤具有化療及靶向藥物治療適應證，預計生存期>3個月；⑥均有可測量的病灶。排除標準：①不同意治療方案；②估計生存期<3個月；③患者耐受性差不適合化療及一線靶向藥物治療；④合并心、肝、腎功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、急性心腦血管事件、嚴重惡病質(zhì)及肺部感染性病變患者；⑤對本研究所使用藥物過敏者。

1.3治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括吸氧，監(jiān)測生命體征，化痰平喘，調(diào)整水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。對照組患者給予常規(guī)化療，化療方案采用多西他賽(每日75 mg/m2，靜脈滴注，分3次給藥；江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號:151129)、吉西他濱(1 000 mg/m2，靜脈滴注，每日 1次；南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，批號:140324)、培美曲塞(500 mg/m2，靜脈滴注，每日1次；德州德藥制藥有限公司生產(chǎn)，批號:130524)±鉑類(順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，每日1次；云南個舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號:140524)。21 d為1個化療周期，每周期第1日給藥，靜脈滴注，滴注時間>2 h。觀察組患者在接受常規(guī)化療過程中，給予一線靶向藥物吉非替尼[齊魯制藥(海南)有限公司,批號：170423]治療，每次250 mg，每日1次，直至患者疾病進展或出現(xiàn)難以耐受的不良反應為止。兩組患者均給予3個周期的化療。

1.4觀察指標

1.4.1療效評價 比較治療前和治療后胸部CT檢查結(jié)果，并根據(jù)病灶大小變化進行療效評價，參照世界衛(wèi)生組織頒布的實體瘤評價標準[14]。完全緩解：治療后咯血、胸悶等癥狀改善良好，病灶完全消失至少1個月，無新發(fā)病灶；部分緩解：患者主要臨床癥狀改善良好，腫瘤病灶縮小超過50%，且維持時間超過1個月；疾病穩(wěn)定：患者主要臨床癥狀無明顯變化，腫瘤縮小50%以下或增大25%以下；疾病進展：患者臨床癥狀加重惡化，腫瘤病灶增大超過25%，或發(fā)現(xiàn)新的病灶。臨床總有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2腫瘤標志物的檢測 治療前后采集患者空腹靜脈血2 mL，檢測腫瘤標志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、VEGF、糖類抗原199(carbohydrate antigen 19-9，CA199)的水平。CEA、CA199、VEGF采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀(美國貝克曼庫爾特生產(chǎn)，型號：ACCESS2)檢測。

1.4.3不良反應 所有患者在治療過程中及治療后出現(xiàn)的不適癥狀均視為不良反應，如皮疹、血小板減少、白細胞減少、血紅蛋白下降、胃腸道反應等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組的總有效率高于對照組(χ2=5.491，P=0.019)。見表1。

表1 兩組非小細胞肺癌患者治療后臨床療效的比較 [例(%)]

2.2兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前后CEA水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間CEA水平的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，治療前后兩組CEA水平的變化趨勢不同(P<0.05)，觀察組降低CEA的幅度大于對照組；治療前后VEGF水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均低于治療前，兩組間VEGF水平的主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間和時點間不存在交互作用(P>0.05)；治療前后CA199水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間CA199水平的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間和時點間存在交互作用(P<0.05)，治療前后兩組CA199水平的變化趨勢不同(P<0.05)，觀察組降低CA199水平的幅度大于對照組。見表2。

2.3兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況 兩組患者的皮疹和血紅蛋白下降的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療期間血小板下降、白細胞減少及胃腸道反應的發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。兩組患者治療期間不良反應均較輕微，給予對癥處理后可逐漸緩解，未影響治療的進行。

3 討 論

肺癌是導致患者死亡的主要原因之一，非小細胞肺癌是肺癌的一種，占全部肺癌的75%～85%[15]。晚期非小細胞肺癌的治療一直是臨床研究的重點，并且一線化療方案仍以鉑類為主[16]。目前有學者提出維持治療方案，即在不增加不良反應、提高生存質(zhì)量的同時延長患者的藥物治療時間[17]。對于晚期非小細胞肺癌患者，靶向治療可延長患者的生存時間[18]，隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，晚期非小細胞肺癌可治療的靶點逐漸增多，加上新藥上市的不斷加快，靶向治療在臨床中的應用已經(jīng)較為普遍。目前抗血管生成藥物應用于晚期非小細胞肺癌患者療效較好，共識指出，抗血管生成藥物治療可為胸腔積液和水腫患者帶來新的選擇[19]，但抗血管生成藥物與靶向藥物療效評價及兩者在治療上聯(lián)合應用的影響還有待進一步臨床研究。

表2 兩組非小細胞肺癌患者治療前后腫瘤標志物水平比較

表3 兩組非小細胞肺癌患者治療期間不良反應發(fā)生情況的比較 [例(%)]

CEA是一種存在于胚胎及癌組織的一種高分子糖蛋白，在臨床中常作為腺癌診斷的標志物。研究表明，CEA在小細胞肺癌和肺鱗狀細胞癌患者中的水平明顯高于正常人和良性肺病患者[20]。CA199是目前臨床診斷肺癌的常用腫瘤標志物，其在肺鱗狀細胞癌、小細胞肺癌患者中的水平明顯較良性疾病患者高，提示CA199診斷肺鱗狀細胞癌可能有一定的參考價值[21]。VEGF在非小細胞肺癌中高表達，并與腫瘤的病理類型、TNM分期、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組(P<0.05)；治療后兩組患者血清CEA、VEGF、CA199水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組血清CA199水平顯著低于對照組(P<0.05)，說明兩種治療方案均能降低腫瘤標志物水平，但只有觀察組CA199水平較對照組降低，說明兩種方案在降低腫瘤標志物水平方面差異不大。李嵐等[23]通過觀察非小細胞肺癌患者化療前后CA199水平的變化發(fā)現(xiàn)化療后部分緩解的患者治療后血清CEA、CA199水平均顯著低于治療前，且病情進展患者治療后血清CEA、CA199水平均高于治療前。表明CA199及CEA與化療后非小細胞肺癌患者的預后密切相關，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。本研究在兩組不良反應上，靶向藥物的使用不會增加不良反應，且觀察組血小板下降、白細胞減少及胃腸道反應的發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。受本研究樣本量少、隨訪時間短、失訪患者多的影響，結(jié)果可能存在偏倚，因此今后還需要進一步開展大樣本、隨訪時間長的臨床研究。

綜上所述，在常規(guī)化療基礎上聯(lián)合一線靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌患者的總有效率有所提高，且不良反應發(fā)生率低，在實際臨床工作中可以考慮應用。