左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的Meta分析

謝春麗 盧惠 張凌霄 趙星 沈家慧 馬燕琳

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)左卡尼汀單藥治療男性不育癥的臨床療效，為臨床治療男性不育癥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年4月12日。收集左卡尼汀單藥對(duì)比其他化學(xué)藥單藥治療男性不育癥有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用改良Jadad標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，合計(jì)520例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與其他化學(xué)藥單藥比較，左卡尼汀可顯著提高男性不育癥患者精液量[MD=0.55，95%CI（0.20，0.91），P=0.002]、精子活動(dòng)率[MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在提高精子數(shù)量[MD=4.00，95%CI（-3.15，11.15），P=0.27]、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比[MD=12.58，95%CI（-3.87，29.03），P=0.13]、致女方懷孕率[OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58]方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：左卡尼汀單藥治療可顯著提高男性不育癥患者精液量、精子活動(dòng)率，但在提高精子數(shù)量、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、致女方懷孕率方面與其他化學(xué)藥單藥效果相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 左卡尼汀;單藥治療;男性不育癥;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate clinical efficacy of L-carnitine in the treatment of male infertility， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of male infertility. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， CBM， PubMed， Embase and the Cochrane library， randomized controlled trials （RCTs） about L-carnitine and other chemical drugs in the treatment of male infertility were collected during the inception to Apr. 12th， 2020. After data extraction of included literatures and quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， with 520 patients. The results of Meta-analysis showed that compared with other chemical drugs， L-carnitine could significantly enhance the semen volume [MD=0.55，95%CI（0.20，0.91），P=0.002] and sperm mortality rate [MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004] of male infertility patients， with statistical significance. There was no statistical significance in sperm count [MD=4.00，95% CI（-3.15，11.15），P=0.27]， the percentage of forward motile sperm [MD=12.58，95%CI（-3.87，29.03），P=0.13]， and the percentage of inducing pregnancy rate [OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58] of male infertility patients. CONCLUSIONS： L-carnitine can significantly improve the semen volume and sperm mortality of male infertility patients， and has the same effects as other drugs on improving sperm count， percentage of forward motile sperm and percentage of inducing pregnancy rate.

KEYWORDS? ?L-carnitine; Monotherapy; Male infertility; Meta-analysis

隨著現(xiàn)代化工業(yè)的快速發(fā)展，人類的生存環(huán)境也面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)和威脅，隨之也對(duì)人類的身體健康及生活質(zhì)量造成了一定程度的影響。其中男性不育癥已受到廣泛關(guān)注，作為臨床上常見的男性生殖系統(tǒng)性疾病，其發(fā)生率呈逐年上升的趨勢(shì)[1-2] 。精液質(zhì)量與男性不育癥的發(fā)生密切相關(guān)，且男性不育癥患者中有較大比例的患者患有少精癥或弱精子癥，他們也是導(dǎo)致男性不育的主要病因及臨床表現(xiàn)[3]。由于男性不育癥的病因與機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未有針對(duì)該病的特效治療方案。左卡尼汀 （L-carnitine，也稱左旋肉毒堿）少量合成并分布于心肌、骨骼肌中，其在細(xì)胞能量的產(chǎn)生過程中起著極其重要作用，其不僅可以為精子代謝提供可利用的能量，即在精子的發(fā)生、成熟甚至受精過程中均起著重要的作用[4]，還具有調(diào)節(jié)精子能量代謝、穩(wěn)定精子細(xì)胞膜、對(duì)抗精子凋亡等作用[5]。然而，在臨床實(shí)踐過程中，較為常見的治療男性不育癥的方法是應(yīng)用左卡尼汀與其他促進(jìn)生精藥物的聯(lián)合治療，目前關(guān)于左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的研究存在較多局限性，也尚未見相關(guān)Meta分析，因此左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的證據(jù)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了左卡尼汀單藥治療男性不育癥的效果，為臨床治療男性不育癥提供循證參考。

2.3.4 精子活動(dòng)率 5項(xiàng)研究[9-12，14]（372例患者）報(bào)道了左卡尼汀單藥治療男性不育癥后的精子活動(dòng)率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者精子活動(dòng)率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004]，詳見圖5。

2.3.5 致女方懷孕率 6項(xiàng)研究[9-10，12-15]（380例患者）報(bào)道了左卡尼汀單藥治療男性不育癥后的致女方懷孕率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I 2=24%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者致女方懷孕率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58]，詳見圖6。

2.4 敏感性分析

以有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的精子數(shù)量為例進(jìn)行敏感性分析，通過逐個(gè)剔除納入研究后發(fā)現(xiàn)，剔除后的合并效應(yīng)值未發(fā)生方向性改變，提示本研究結(jié)果基本穩(wěn)定，詳見表4。

3 討論

男性不育癥是臨床上常見的男性生殖系統(tǒng)性疾病[16]，任何導(dǎo)致精子活力低下的病因均可能會(huì)引起男性不育癥的發(fā)生[17-18]。該病目前已經(jīng)演變?yōu)橐粋€(gè)全球性的生殖健康問題，患者的精液量、精子數(shù)量、前向活動(dòng)精子百分比等精子參數(shù)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常范圍[19]，大大影響了男性的生育能力，并且這些不育癥患者的精子質(zhì)量無法應(yīng)用于人工授精。精子代謝能量不足是導(dǎo)致男性不育癥的重要因素。左卡尼汀在精子成熟和獲得運(yùn)動(dòng)能力的過程中均起著關(guān)鍵的作用。若體內(nèi)左卡尼汀處于缺乏狀態(tài)，將會(huì)導(dǎo)致精液中左卡尼汀水平低下，使附睪內(nèi)的能量供應(yīng)受到影響，進(jìn)而引起精子能量獲得障礙，最終使精子的活力及受精能力均下降[18]。精液是由附睪及附屬腺體分泌物組成的混合物，體內(nèi)左卡尼汀水平的低下會(huì)使附睪內(nèi)活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生和清除存在障礙，進(jìn)而使附睪的分泌功能下降，導(dǎo)致精液量下降[20]。以上情況均可能導(dǎo)致男性不育癥的發(fā)生。研究報(bào)道，對(duì)男性不育癥患者補(bǔ)充左卡尼汀，不僅可以改善患者精子成熟度，還能提高其精子的活動(dòng)能力，進(jìn)而改善患者少精、弱精子的狀態(tài)，使男性不育癥患者的精液量、精子活動(dòng)能力等參數(shù)得到改善，并達(dá)到人工授精治療標(biāo)準(zhǔn)，最終達(dá)到治療男性不育癥的目的[21]。

本Meta分析納入了8項(xiàng)RCT，合計(jì)520例患者，結(jié)果顯示左卡尼汀較之于其他藥物在單藥治療男性不育癥方面，均能顯著提高患者的精液量、精子活動(dòng)率，但在提高精子數(shù)量、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、致女方懷孕率方面則與其他藥物效果相當(dāng)。但由于納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)組及對(duì)照組給藥劑量不一致、大部分研究設(shè)計(jì)中未使用雙盲及隱藏操作，故左卡尼汀單藥治療男性不育癥是否較其他化學(xué)藥物更有優(yōu)勢(shì)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究也存在一定局限性。從納入文獻(xiàn)總體的質(zhì)量上來看，本Meta分析在文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)方面按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但各RCT之間仍存在異質(zhì)性，主要原因可能為多數(shù)納入研究的樣本量偏小、干預(yù)療程長(zhǎng)短不一。從研究設(shè)計(jì)的方法學(xué)細(xì)節(jié)看，文獻(xiàn)的RCT研究規(guī)范性有待加強(qiáng)：（1）部分文獻(xiàn)沒有重視分配隱藏及盲法在RCT中的地位;（2）部分文獻(xiàn)未記錄失訪與退出病例的原因。

綜上所述，左卡尼汀單藥治療可顯著提高男性不育癥患者精液量、精子活動(dòng)率，但在提高精子數(shù)量、前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、致女方懷孕率方面與其他化學(xué)藥效果相當(dāng)。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-05-21）

（編輯：劉明偉）