酒精對高血壓肥胖人群阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴(yán)重程度的影響分析

王瑛，姚曉光，洪靜，汪迎春，李南方

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的特征是睡眠期間上氣道反復(fù)塌陷，從而導(dǎo)致間歇性缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化和白天過度嗜睡[1-2]，若不加以控制會導(dǎo)致認(rèn)知能力喪失、情緒波動和性格改變、心血管疾病增加和其他重要的代謝異常[3]。而肥胖、年齡和性別均與OSAS相關(guān)，且近年來隨著肥胖率的上升，OSAS患病率正在迅速上升，至少有60%的OSAS患者肥胖[4]。此外，有研究結(jié)果表明，OSAS與吸煙和飲酒之間存在正相關(guān)[5]。理論上酒精是一種具有外周肌肉松弛作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，可以對OSAS的發(fā)病情況和嚴(yán)重程度產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用[6]，酒精可能影響咽部肌肉張力的呼吸中樞，通過增加睡眠期間咽部閉合促使上呼吸道阻塞[7]。但關(guān)于酒精對睡眠呼吸紊亂參數(shù)的影響卻存在矛盾的結(jié)果[8]，并且在流行病學(xué)研究中慢性酒精使用與打鼾或睡眠呼吸暫停之間的關(guān)系存在分歧[6]。酒精除對肝臟產(chǎn)生毒性作用，還會損害遠(yuǎn)端器官—肺，眾所周知酒精會對肺部產(chǎn)生負(fù)面影響并增加上呼吸道感染和肺炎的風(fēng)險[9]。有動物研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前酒精暴露可以影響胎兒肺部生長、肺泡表面活性蛋白的表達和免疫狀態(tài)[10]。肺泡表面活性蛋白在肺動態(tài)平衡和先天性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，其中，肺泡表面活性蛋白B（SP-B）對于調(diào)節(jié)表面活性物質(zhì)膜的形成和穩(wěn)定性至關(guān)重要[11]。此外，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心既往研究發(fā)現(xiàn)SP-B在中重度OSAS患者中明顯降低，與OSAS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，SP-B很可能是診斷OSAS的潛在生物標(biāo)志物[12]。但是，在肥胖的OSAS患者中，短期飲酒對于SP-B水平的影響尚不明確。因此，本研究將在高血壓人群中進一步觀察飲酒對于肥胖的OSAS患者睡眠參數(shù)以及SP-B水平的影響，了解在高血壓肥胖人群中酒精對OSAS睡眠參數(shù)相關(guān)指標(biāo)的影響以及可能參與其中的相關(guān)危險因素分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2016年9月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心年齡≥18歲的男性主訴飲酒后打鼾加重的高血壓患者61例為研究對象[13]。根據(jù)中國成年人超重和肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，分為肥胖組 31例〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥ 28 kg /m2〕與非肥胖組30例（BMI＜28 kg /m2）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）》[15]中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合2015年《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》[16]中OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)詢問病史、體格檢查、胸部X線檢查、睡眠呼吸監(jiān)測（PSG）等排除中樞性睡眠呼吸暫停綜合征者；（2）患有哮喘、急慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病者；（3）惡性腫瘤，急性感染及自身免疫性疾病者；（4）急性心腦血管疾病者；（5）近期有類固醇、支氣管擴張、抗組胺及抗炎藥物應(yīng)用史者；（6）甲狀腺功能異常者；（7）胸部手術(shù)史者；（8）嚴(yán)重心、腎功能不全者；（9）精神疾病和嚴(yán)重的睡眠障礙者；（10）腎性高血壓、腎血管性高血壓、Cushing綜合征、嗜鉻細(xì)胞瘤等其他常見繼發(fā)性高血壓者；（11）不能成功完善PSG者等。本研究經(jīng)新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批，患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 從患者入院后記錄的臨床資料中收集性別、年齡、BMI、腹圍、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油、是否吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個月或以上為吸煙）等情況。

1.2.2 SP-B水平測定 飲酒前、飲酒后PSG前（飲酒后2 h內(nèi)）及飲酒后次日清晨用夾心型酶聯(lián)免疫測定試劑盒檢測SP-B水平。

1.2.3 血液酒精濃度測定 向研究對象發(fā)放統(tǒng)一量杯，酒精攝入控制在200 ml內(nèi)。單次酒精攝入后記錄飲酒量、飲酒種類（統(tǒng)一為白酒）、飲酒時間、應(yīng)用氣相色譜檢驗方法檢測飲酒前后兩次血液酒精濃度。

1.2.4 睡眠監(jiān)測指標(biāo) 分別在飲酒前和飲酒后進行兩次PSG。睡眠監(jiān)測采用澳大利亞Compumedics 公司生產(chǎn)的44道睡眠監(jiān)測儀。軟件為Profusion PSG 睡眠分析軟件，監(jiān)測項目包括腦電圖、頜下肌電圖、眼動電圖、鼻口氣流、胸腹運動、血氧飽和度、心電圖、腿動、體位，夜間均完成7 h以上的睡眠監(jiān)測。所有研究對象監(jiān)測前禁飲茶、咖啡等，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物。記錄AHI（輕度 OSAS：AHI 5～15 次 /h，中度 OSAS：AHI ＞15～30次 /h，重度OSAS：AHI＞30次/h）、呼吸暫停指數(shù)（AI）、低通氣指數(shù)（HI）、最低動脈血氧飽和度（LSaO2，LSaO2水平越低，OSAS程度越重）、睡眠效率、睡眠1期、睡眠2期、睡眠3期、睡眠4期和快速眼球運動睡眠（REM）期等指標(biāo)?？偹邥r間的計算為前述各期的總和，睡眠各期占睡眠總時間的比例表述為睡眠各期的睡眠時間百分比。所有分析結(jié)果由睡眠監(jiān)測分析人員（睡眠監(jiān)測師）完成報告。

1.2.5 血壓測量 每次睡眠監(jiān)測之前，以及第2天早晨睡眠監(jiān)測結(jié)束后，采用歐姆龍HBP-9021型血壓計測量血壓。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，飲酒前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗（自身前后對照采用Wilcoxon檢驗，3組之間比較采用Friedman檢驗）；計數(shù)資料用相對數(shù)表示；采用多因素Logistic回歸分析探討飲酒后LSaO2降低的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共調(diào)查男性患者61例，年齡25～64 歲，平均年齡 44（40，51）歲；BMI 22.9～34.3 kg/m2，平均 BMI（27.7±3.0）kg/m2；腹圍 86～130 cm，平均（101.1±8.1）cm；空腹血糖3.2～8.6 mmol/L，平均4.7（4.2，5.4）mmol/L；總膽固醇 3.0～6.7 mmol/L，平均（4.8±0.9）mmol/L；HDL-C 0.6～1.7 mmol/L，平均 1（0.8，1.1）mmol/L；LDL-C 1.2～4.9 mmol/L，平均（2.8±0.8）mmol/L；三酰甘油 0.5～8.5 mmol/L，平均 2（1.5，3.0）mmol/l；吸煙患者28例（46%）。

2.2 患者飲酒前后睡眠參數(shù)比較 肥胖組飲酒后LSaO2、REM期、睡前收縮壓、晨起舒張壓低于飲酒前，酒精濃度高于飲酒前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；非肥胖組飲酒后酒精濃度、AHI、AI、HI高于飲酒前，LSaO2低于飲酒前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 飲酒前后SP-B水平比較 肥胖組患者飲酒后PSG前SP-B水平低于飲酒后次日，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 飲酒后LSaO2降低影響因素的多因素Logistic回歸分析 肥胖與吸煙是OSAS患者中的常見危險因素，且SP-B水平與OSAS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而OSAS是繼發(fā)性高血壓的常見原因之一，OSAS的典型特征為夜間間歇性低氧，夜間血氧的改變可以引起交感神經(jīng)興奮從而對血壓產(chǎn)生影響[1-2，5]，因此，飲酒后LSaO2影響因素納入以下變量進行分析。以飲酒后LSaO2是否降低（賦值：是=1，否=0）為因變量，以肥胖（賦值：是=1，否=0）、吸煙（賦值：是=1，否=0）、飲酒后SP-B水平（賦值：＜8.15 μg/L=1，≥ 8.15 μg/L=0）、酒精濃度（賦值：酒精濃度≥ 49.13 mg/100 ml=1，＜49.13 mg/100 ml=0）、飲酒后收縮壓（賦值：增加=1，降低=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，飲酒后低SP-B水平是LSaO2降低的危險因素（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組飲酒前后睡眠參數(shù)和酒精濃度的比較Table 1 Comparison of sleep parameters and alcohol concentration before and after blood alcohol consumption between two groups

表2 兩組飲酒前后SP-B水平比較〔M（P25，P75），μg/L〕Table 2 Comparison of SP-B concentration before after alcohol consumption btween two group

表3 飲酒后LSaO2降低影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of contributing factors of decreased LSaO2 after alcohol consumption

3 討論

許多研究已將肥胖確定為OSAS的重要危險因素[17]，根據(jù)國家健康與營養(yǎng)調(diào)查Ⅲ的數(shù)據(jù)，BMI＞30 kg/m2時高血壓患病率男性高達42%，女性高達38%[18]。OSAS與肥胖之間存在復(fù)雜的關(guān)系，有證據(jù)表明，肥胖可能導(dǎo)致OSAS易感，并且OSAS在體質(zhì)量減輕后有所改善[19]，但也有研究表明OSAS本身可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加[17]。本研究結(jié)果顯示，肥胖組飲酒后REM期低于飲酒前，肥胖可能不僅是不良飲食習(xí)慣或久坐不動等生活方式的結(jié)果，并且可能涉及其他環(huán)境和生活方式因素，例如睡眠模式[20]。肥胖對于睡眠期間咽部氣道塌陷的機械影響原因：（1）上呼吸道的脂肪沉積使氣道變窄，該區(qū)域的肌肉活動減少，導(dǎo)致缺氧和呼吸暫停發(fā)作，最終導(dǎo)致睡眠呼吸暫停[21]。（2）脂肪組織的積累與睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度增加相關(guān)，由于內(nèi)臟脂肪量增加減少了胸部順應(yīng)性和功能殘余量，因此，可能通過減少縱向氣管收縮而導(dǎo)致咽壁塌陷增加[22]。OSAS與肥胖密切相關(guān)，應(yīng)該強烈建議患者減輕體質(zhì)量以改善OSAS的嚴(yán)重程度，并且肥胖人群應(yīng)該進一步接受OSAS和與之相關(guān)疾病的篩查。

本研究結(jié)果顯示，肥胖患者飲酒后相比于飲酒前，LSaO2降低、REM期縮短、睡前收縮壓降低、晨起舒張壓降低；同時，肥胖組患者與非肥胖組患者相比，在攝入酒精后AHI和AI增加。通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，飲酒后SP-B降低是LSaO2下降的危險因素，上述現(xiàn)象的發(fā)生可能是因為酒精通過削弱對OSAS患者呼吸道阻塞的正常喚醒反應(yīng)和放松上呼吸道肌肉組織，導(dǎo)致打鼾、睡眠呼吸紊亂和睡眠片段化的開始或惡化[23]。并且長期飲酒的人群與酒精低攝入量的人群相比，患OSAS的可能性大約高出25%，酒精攝入的時間和規(guī)律似乎對OSAS的影響很重要，因為當(dāng)酒精含量上升時，氣道肌肉松弛和對呼吸暫停的敏感性降低[24]。酒精會損害健康人群的上呼吸道肌肉功能，并延緩健康男性睡眠期間對呼吸刺激的覺醒反應(yīng)，導(dǎo)致上呼吸道肌肉擴張以及鼻充血，這些因素也會導(dǎo)致夜間睡眠打鼾加重和動脈血氧狀態(tài)惡化[25]。

相對于在心血管疾病中觀察到的情況，酒精消耗在肺中具有復(fù)雜的劑量反應(yīng)，有研究表明，實驗性酒精暴露足以產(chǎn)生一些肺部亞組織學(xué)和/或生化改變，甚至?xí)p弱氣道高反應(yīng)性[26]。既往有研究報道，羔羊妊娠晚期酒精攝入后可以導(dǎo)致胎兒肺中表面活性蛋白mRNA表達和促炎細(xì)胞因子mRNA表達改變[27]。同樣，在本研究中發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，肥胖患者飲酒后SP-B水平（6.35 μg/L)低于飲酒前SP-B水平（10.24 μg/L）。針對上述現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)疏水蛋白SP-B在調(diào)節(jié)表面脂質(zhì)膜和降低肺泡內(nèi)的表面張力中起關(guān)鍵作用，是正常呼吸功能所必需的[28]。表面活性物質(zhì)分泌調(diào)節(jié)的主要生理刺激被認(rèn)為是由呼吸運動引起的肺泡Ⅱ細(xì)胞的直接機械拉伸[29]。此外，層狀體與肺泡Ⅱ型細(xì)胞通過吸氣期間肺泡的機械拉伸分別促使胞質(zhì)鈣水平和胞外ATP水平升高，隨后SP-B通過肺泡Ⅱ細(xì)胞釋放的ATP來介導(dǎo)P2Y2嘌呤能受體，從而促使Ca2+依賴性表面活性劑分泌[30]。在本研究中，研究對象攝入酒精后，由于酒精對中樞的抑制作用及引起上呼吸道肌肉松弛，可能會進一步導(dǎo)致自主呼吸胸廓擴張度較正常情況下減弱，從而出現(xiàn)了飲酒后SP-B水平下降。而肥胖患者由于內(nèi)部脂肪堆積影響正常呼吸狀態(tài)進行，因此可能影響正常的機械拉伸對肺泡表面活性蛋白的分泌作用。并且既往研究發(fā)現(xiàn)重度慢性酒精消耗會破壞肺部的各種生物過程，包括黏膜纖毛清除，氧化-抗氧化平衡和肺泡巨噬細(xì)胞功能[31]，因此，這樣多重作用下會更進一步影響肺泡Ⅱ型細(xì)胞內(nèi)SP物質(zhì)的正常分泌，從而加重OSAS人群夜間低氧狀態(tài)。

綜上所述，OSAS是常見的繼發(fā)性高血壓病因之一，與年齡、飲酒、肥胖以及上呼吸道狹窄有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)飲酒會影響肥胖高血壓患者中OSAS嚴(yán)重程度以及SP-B水平，并進一步提示飲酒后SP-B水平的降低可能參與了OSAS嚴(yán)重程度的改變。事實上，酒精對于OSAS嚴(yán)重程度改變的具體機制尚不完全明確，而既往研究發(fā)現(xiàn)SP-B水平與OSAS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，因此觀察飲酒后OSAS嚴(yán)重程度變化與SP-B蛋白變化可為OSAS的發(fā)生發(fā)展提供新的線索。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

人群樣本量較少，沒有進一步分設(shè)飲酒后不同時間節(jié)點來觀察酒精濃度及SP-B水平是否存在動態(tài)變化，后續(xù)將進一步擴大樣本量、選取多個階段的時間節(jié)點及完善相關(guān)的檢測指標(biāo)，持續(xù)觀察飲酒后對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并高血壓嚴(yán)重程度的影響，明確及豐富酒精對于夜間睡眠及血壓變化的潛在機制。