內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性研究*

羅曉亮，杜國平，胡亦懿，梅迪華，陳善煒

[南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院）1.消化內(nèi)科；2.VIP 醫(yī)學(xué)中心，廣東 佛山 528308]

十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincte- rotomy，EST）是指內(nèi)鏡下使用高頻電切開乳頭括約肌的相關(guān)技術(shù)。EST 操作過程中，會對十二指腸乳頭及其鄰近的膽管、胰管造成不同程度的損傷，使十二指腸乳頭括約肌功能部分或完全喪失。楊建鋒等[1]研究發(fā)現(xiàn)，EST 術(shù)后Oddi 括約肌收縮壓高峰及收縮頻率明顯降低，基礎(chǔ)壓也有所下降，說明EST 術(shù)后Oddi 括約肌功能明顯下降。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝膽動態(tài)核素顯像對有EST 手術(shù)史大于1年患者的膽汁動力學(xué)進行定量分析，發(fā)現(xiàn)與對照組、EST 中小切開組相比，EST 大切開組患者膽囊排空能力增強，膽囊貯存功能下降，消化間期大量未經(jīng)膽囊濃縮存貯的膽汁通過已被損壞的乳頭括約肌進入十二指腸。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸腺癌有相關(guān)性，認(rèn)為是術(shù)后膽汁持續(xù)排泄進入腸道，在腸道菌群的作用下轉(zhuǎn)化為大量次級膽汁酸，從而影響細胞的增殖、變異和凋亡，誘導(dǎo)腫瘤的形成。而EST 術(shù)后膽汁動力學(xué)的改變與膽囊切除術(shù)有相似之處。本研究通過回顧性分析，探討EST 與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性，并分析其臨床特點，以期為臨床更有針對性地篩查結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索2006年1月-2018年12月于南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院行結(jié)腸鏡檢查的患者資料。將有十二指腸乳頭切開史大于1年的患者作為EST 組，按1∶2 配比，選擇同期行結(jié)腸鏡檢查但無十二指腸乳頭切開史的功能性胃腸病患者作為對照組，兩組患者年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往或本次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)患有結(jié)直腸疾患（缺血性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、白塞氏病、家族性腺瘤性息肉病和結(jié)直腸腫瘤）、有膽囊切除術(shù)史、其他部位患有惡性腫瘤或病歷資料不完整的患者。

最終入選病例240 例。EST 組共納入80 例患者，其中男49 例，女31 例，平均年齡（57.55±12.62）歲；對照組共納入160 例患者，其中男79 例，女81例，平均年齡（55.30±9.52）歲。見表1。

表1 EST 組與對照組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between EST group and control group

1.2 方法

詳細記錄患者的相關(guān)資料，主要包括：一般資料（年齡、性別）、EST 手術(shù)史、腺瘤病理分型、腺瘤發(fā)生部位及其他危險因素[2 型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、吸煙、飲酒和體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）等]。EST 術(shù)式分類：小切開指沿乳頭開口切開未達到纏頭皺襞，中切開指切開至纏頭皺襞，大切開指切開達到十二指腸乳頭根部。病理分型按維也納分類，分為：腺瘤性息肉、增生性息肉和炎性息肉；腺瘤病理類型分為：管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤及絨毛狀腺瘤；發(fā)生部位以橫結(jié)腸中點為界限，將結(jié)直腸分為遠端大腸和近端大腸，遠端大腸包括：左半橫結(jié)腸、結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸，近端大腸包括：回盲部、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲及右半橫結(jié)腸。

1.3 儀器與設(shè)備

ED-250XL5 系列電子十二指腸鏡：配有先端帽抬鉗器的一體化特殊設(shè)計系統(tǒng)，中國FUJIFILM 公司；ERBE ICC 200 型高頻電發(fā)生器：配有穩(wěn)定的電凝和電切電流系統(tǒng)，德國愛爾博公司；造影導(dǎo)管；弓形切開刀；Wilson-Cook 或Boston 膽管導(dǎo)絲；Wilson-Cook或常州久虹取石網(wǎng)籃；Olympus 生產(chǎn)的HX-5LR-1 型和HK-5QR-1 型金屬鈦夾上夾器。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布則采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。并運用Logistic 回歸分析排除混雜因素（性別、年齡、2 型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、吸煙、飲酒和BMI ≥25 kg/m2）的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)危險因素比較

EST 組2 型糖尿病患病率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.73，P=0.001）。兩組高血壓?。≒=0.066）、高脂血癥（P=0.304）、吸煙（P=0.407）、飲酒（P=0.083）、BMI ≥25 kg/m2（P=0.751）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 EST 組與對照組相關(guān)危險因素比較 例Table 2 Comparison of risk factors between EST group and control group n

2.2 EST 對結(jié)直腸腺瘤的影響

2.2.1 EST 組和對照組結(jié)直腸腺瘤比較EST 組結(jié)直腸腺瘤檢出率為36.25%，對照組為21.25%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.20，P=0.013）。見表3。

表3 EST 組與對照組結(jié)直腸腺瘤檢出率比較 例Table 3 Comparison of colorectal adenoma detection rate between EST group and control group n

2.2.2 不同術(shù)式結(jié)直腸腺瘤檢出情況根據(jù)十二指腸EST 術(shù)式的不同，將EST 組進一步分為EST 大切開組和中小切開組，并進行亞組分析。EST 大切開組結(jié)直腸腺瘤檢出率為40.91%，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.02，P=0.008）；EST 中小切開組結(jié)直腸腺瘤檢出率為30.56%，檢出率高于對照組，但與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.44，P=0.230）。見表4。

2.2.3 不同切開時間結(jié)直腸腺瘤檢出率比較根據(jù)十二指腸乳頭括約肌切開時間的長短，將EST 組進一步分為＜3年組、3～5年組和＞5年組，并進行亞組分析。組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.90，P=0.387）。見表5。

表4 不同術(shù)式結(jié)直腸腺瘤檢出情況比較 例Table 4 Comparison of detection rate of colorectal adenoma in each group n

表5 不同切開時間結(jié)直腸腺瘤檢出率比較 例Table 5 Comparison of detection rate of colorectal adenoma with different incision times n

2.3 結(jié)直腸腺瘤相關(guān)危險因素二元Logistic 回歸分析

排除各個危險因素之間的互相影響后，結(jié)果顯示，EST 中小切開組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（回歸系數(shù)0.293，χ2=0.48，P=0.490，=1.341，95%CI：0.584～3.079），而EST 大切開組結(jié)直腸腺瘤檢出率明顯高于對照組，考慮是結(jié)直腸腺瘤的危險因素（回歸系數(shù)0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）；男性也是結(jié)直腸腺瘤的危險因素之一（回歸系數(shù)0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。見表6。

2.4 EST 大切開組與對照組結(jié)直腸腺瘤臨床特點比較

EST 大切開組共檢出腺瘤26 枚，其中12 枚位于近端結(jié)腸，14 枚位于遠端結(jié)腸；對照組共檢出腺瘤41 枚，其中近端結(jié)腸13 枚，遠端結(jié)腸28 枚，兩組腺瘤發(fā)生部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.42，P=0.233）。按病理類型將腺瘤分為管狀腺瘤、管狀-絨毛狀腺瘤及絨毛狀腺瘤，兩組病例分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.15，P=0.926）。見表7。

表6 結(jié)直腸腺瘤相關(guān)危險因素二元Logistic 回歸分析Table 6 Binary Logistic regression analysis of risk factors associated with colorectal adenoma

表7 EST 大切開組與對照組結(jié)直腸腺瘤臨床特點比較 枚Table 7 Comparison of clinical characteristics of colorectal adenoma between EST large incision group and control group n

3 討論

根據(jù)治療的需要，EST 會將十二指腸乳頭切開10～15 mm，必要時甚至將整個膽總管括約肌切斷，操作過程會對十二指腸乳頭及其鄰近的膽管、胰管造成不同程度的損傷，使十二指腸乳頭括約肌調(diào)節(jié)、抗反流功能部分或全部喪失，進而不同程度的影響膽汁動力學(xué)。

EST 術(shù)后Oddi 括約肌壓力會變化。楊建鋒等[1]比較了EST 患者術(shù)前、術(shù)后Oddi 括約肌壓力的變化，結(jié)果顯示，EST 術(shù)后Oddi 括約肌收縮壓高峰及收縮頻率明顯降低，基礎(chǔ)壓也有所下降，說明EST 術(shù)后Oddi括約肌功能明顯下降。另外，STARITZ 等[4]發(fā)現(xiàn)切口大小直接影響基礎(chǔ)壓的改變，大切開后基礎(chǔ)壓降至為零，中切開后基礎(chǔ)壓下降一半。關(guān)于EST 術(shù)后膽總管內(nèi)壓變化的研究較多。GEENEN 等[5]以球囊擴張的患者為對照組，使用灌流法測定22 例EST 術(shù)后患者的膽總管內(nèi)壓，結(jié)果顯示，膽總管內(nèi)壓與十二指腸內(nèi)壓之差幾乎為零，且長期隨訪測壓表明，術(shù)后1年的壓力下降仍無明顯改善。BERGMAN 等[6]對EST 術(shù)后患者進行了長期隨訪，結(jié)果顯示，15～17年后膽總管與十二指腸仍然缺乏壓力梯度。這也解釋了臨床上EST 術(shù)后患者常出現(xiàn)腸內(nèi)容物反流進膽道的腸膽反流現(xiàn)象和EST 術(shù)后膽囊功能變化的原因。國外有研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，EST 術(shù)后膽囊動力明顯增強，而且這種情況會持續(xù)超過5年。國內(nèi)楊建鋒等[9]使用彩超檢測EST術(shù)后患者的膽囊功能，也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，表現(xiàn)為進食脂餐后膽囊剩余體積較術(shù)前減少，且膽囊排空率明顯增高。胡亦懿等[2]采用99mTc-EHIDA 肝膽動態(tài)核素顯像對有EST 手術(shù)史大于1年患者的膽汁動力學(xué)進行定量分析，發(fā)現(xiàn)EST 大切開組的肝臟半排時間明顯縮短，膽囊顯影時間明顯延遲，膽腸分配比中膽囊的比例也較少，說明EST 大切開組乳頭括約肌功能受損后，膽道壓力梯度明顯下降，膽汁排出阻力下降，膽囊排空能力增強。同時，EST 大切開組的膽總管高峰時間、十二指腸顯影時間、十二指腸高峰時間出現(xiàn)的時間較快，說明膽囊存貯膽汁功能下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，EST 大切開組結(jié)直腸腺瘤檢出率為40.91%，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.02，P=0.008）；進一步使用二元Logistic 回歸分析，排除混雜因素的影響，結(jié)果顯示，EST 大切開組是結(jié)直腸腺瘤的危險因素（回歸系數(shù)0.845，χ2=4.89，P=0.027，=2.328，95%CI：1.101～4.923）。

EST 術(shù)后增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率可能的致病機制：①共同致病因素：膽總管結(jié)石是EST 最常見的指征，約占77.00%～92.00%，有EST 手術(shù)史的患者基本同時患有膽石癥；年齡、高脂飲食、低纖維飲食、2 型糖尿病、高脂血癥和BMI ≥25 kg/m2等被認(rèn)為是膽石癥的致病或高危因素，結(jié)直腸腺瘤也受上述因素的影響，這也可以解釋EST 患者和結(jié)直腸腺瘤發(fā)病情況在統(tǒng)計學(xué)上有平行關(guān)系；②膽汁酸代謝紊亂：EST術(shù)后膽囊貯存功能下降、膽囊排空能力增強，未經(jīng)膽囊濃縮存貯的膽汁無規(guī)律地持續(xù)進入腸道，大量膽汁進入腸道后，在腸道菌群的作用下，轉(zhuǎn)化為大量次級膽汁酸。眾多研究顯示了次級膽汁酸的致癌作用。次級膽汁酸作用下使細胞硝基化和氧化，從而使細胞凋亡或發(fā)生DNA 損傷，經(jīng)過長期的突變和自然選擇，最后發(fā)展為腫瘤細胞[10]；次級膽汁酸能激活MAPK 的P38 途徑，從而激活致命的細胞增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，進而促進腫瘤的發(fā)生[11]；次級膽汁酸與熊脫氧膽酸競爭性地結(jié)合回腸膽汁酸，并結(jié)合蛋白IBABP 的第一結(jié)合位點以抑制激活FXRα，從而使FXRα 表達下降，誘發(fā)大腸癌[12]；在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，次級膽汁酸誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)，可破壞腸道黏膜屏障，誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，并激活單核-巨噬系統(tǒng)，通過活化Wnt/β-Catenin信號通路促進結(jié)腸腺瘤惡變[13]；另外，次級膽汁酸處理人結(jié)腸上皮細胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生了結(jié)腸癌干細胞，其可能是通過調(diào)節(jié)M3R 和Wnt/β-Catenin 信號通路來實現(xiàn)的[14]；miR-199a-5p 在結(jié)直腸癌組織中表達量明顯下調(diào)，通過調(diào)節(jié)細胞周期相關(guān)蛋白CAC1，在結(jié)直腸癌中發(fā)揮抑癌作用，而次級膽汁酸很可能通過降低miR-199a-5p 的表達或增加CAC1 蛋白的表達，來促進結(jié)直腸癌的發(fā)生[15]。

理論上，隨著膽汁對腸上皮組織異常刺激時間的增加，腺瘤的發(fā)生率應(yīng)該相應(yīng)增加。但本研究將EST組進一步分為＜3年組、3～5年組和＞5年組，并進行亞組分析，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.387）。因本研究的隨訪時間較短，大部分病例小于10年，可能導(dǎo)致組間差異不明顯。

本研究顯示，男性也是結(jié)直腸腺瘤的危險因素之一（回歸系數(shù)0.939，χ2=7.26，P=0.017，=2.558，95%CI：1.291～5.066）。KIM 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率在男性中明顯增高，且發(fā)病率隨年齡的增加而增加，可能與女性體內(nèi)雌激素的變化相關(guān)。HUANLEI 等[17]研究表明，雌激素可以降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，這解釋了男性結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率高于女性的原因。另外，男性可能更多地暴露于吸煙、飲酒等危險因素。

本研究認(rèn)為，EST 增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率，可能的致病機制是EST 術(shù)后膽汁動力學(xué)改變導(dǎo)致膽汁酸代謝紊亂，從而使結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率增加。THOMAS等[18]研究發(fā)現(xiàn)，遠、近側(cè)大腸膽汁酸代謝存在明顯差異，可能是因為在近側(cè)大腸的7-α 脫氫酶活性比遠側(cè)大腸高，提示近側(cè)大腸更易受到膽汁酸的侵害，由此導(dǎo)致的腺瘤可能更多地發(fā)生于右半結(jié)腸。但本研究中，EST 大切開組患者結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生部位與對照組無明顯差異。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭大切開、男性是結(jié)直腸腺瘤的危險因素。因此，對于有十二指腸乳頭大切開史的患者，特別是男性，應(yīng)重視結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸癌的篩查。另外，鑒于十二指腸乳頭括約肌的重要性及其損傷后產(chǎn)生的影響，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格把握EST 適應(yīng)證并選擇適當(dāng)?shù)男g(shù)式，以盡量保護十二指腸乳頭括約肌的功能。